Introduction à la virologie

1

2

Agents viraux

I P*cornaviridae

Ordre : Picornavirales
*enres : ENTEROVIRUS (divisés en espèces et sérotypes), Hepatovirus (virus de *'hépatite A), Parec*ovirus (ex-echovirus 22 et 23)
Structure des virions : petite taille (20 à 30 nm de diamètre), ARNmc, linéaire* non segmenté, de polarité +, capside icosaédrique, non enveloppés

I.1 Poliovirus (= virus de la poliomyélite)

Épidémiologie
3 sérotypes, réservoir humain, élimination par salive*(+) et selles (+++), T féco-orale, mondiale, saisonnier (été pour les
pays tempérés, toute l’année pour les régions tropicales),
Physiopathologie
Phase alime*taire : multiplicatio* au niveau de la muqueuse pharyngée et de la muqueuse intestinale (↗ IgA)
P*ase lymphatique : multiplication dans les ganglions (amygdales) et plaques de Peyer => production d’Ac => élimination
Phase virémique (10% des cas) : passage dans le sang
Phase neurologique (2% des cas) : passage dans le SNC => syndrome méningé, forme paralytique
Clinique
Forme spinale classique
1) Incubation : 2 à 3 semaines
2) Phase d'invasion ou phase pré-paralytique (4 à 5 jours)
3) Phase d'état ou phase paralytique
4) Évolution lente (après 2 à 3 semaines), récupération possible mais incomplète
Forme respiratoire
Examen du LCR, diagnostic direct (PCR du génome), indirect (sérologie)
Diagnostic
Symptomatique (= pas d’antiviraux)
Traitement
Prophylaxie
Déclaration et vaccination obligatoires
1) Vaccin inactivé ou tué (formol, ch*leur) : 3 types de poliovirus, pas de multiplication, plusieurs années
d’immunité, innocuité, rares CI, mais vaccin coûteux et Ac dans le sang seulement => absence de formation
d'IgA sécrétoires locales/intestinales, possibilité d’une infection ultérieure par un poliovirus mais stoppée à la
phase lymphatique, dissémination des poliovirus par les selles maintenant la chaîne épidémique
2) Vaccin atténué ou vaccin vi*ant (non utilisé en Fra*ce) : perte de neurovirulence, mu*tipli*ation dans
l’organisme mais n’allant pas jusqu'à la phase neurologique, production d’IgA sécrétoires locales, empêche la
réinfection par une souche sauvage, immunité durable, moins coûteux, mais moins bonne innocuité, possibilité
de restauration de la virulence (mutations*réverses lors de multiplications répétées du viru*), échec de la
vaccination si interfé*ence avec un autre entérovirus, CI : ID, femme ence*nte, infections intestinales

I.2

Coxsackievirus et Echovirus

Épidémiologie

Coxsackie = ville des USA ; ECHOvirus = Enteric Cytopathic Human Orphan virus Semblable à celle de la poliomyélite

Physiopathologie

Phase alimentaire : multiplication au niveau de la muqueuse pharyngée et de la muqueuse intestinale (↗ IgA) Phase lymphatique : multiplication dans les amygdales et plaques de Peyer (=> ganglions) => production d’Ac Phase virémique : passage dans le sang vers tous les tissus selon le sérotype (SNC, peau, muscles, foie, cœur, œil…)

Clinique

Atteinte SNC

Poliomyélite
Encéphal*te
Méningite lymphocytaire

Poliovirus
Echovirus, Cox*ackievirus Poliovirus, Echovirus, Cckievirus

Manifestations

Herpangine (vésicule)

Coxsackievirus A

cutanéo-muqueuses

Syndrome main-pied-bouche Exanthème fébrile Exanthème de Boston

Coxsackievirus A16 Echovirus, Cox A et B, Polio Echovirus 16

Manifestations musculaires

Myalgie épidémique Bornholm

Cox B

Atteinte

cardiaque

Myocardite et péricardite

Cox B

Attein*e

respiratoire

Rhinopharyngite bronchite et pneumonie Bronchiolite

Echovirus, Cox A et B Entérovirus 68

Atteinte

hépatique

Hépatite

Cox B

Manifestations oculaires

Conjonctivite aiguë hémorragique

Entérovirus 70, Cox A24

Prophylaxie

Pas de vaccin

I.3

Rhinovirus humains

Rhumes +++, atteintes des voies respiratoires basses => incubation rapide puis éternuement, rhinorrhée, malaise => évolution favorable 2-5 J Pas de vacc*n

3

II Coronaviridae

Ordre : NIDOVIRALES
Sous-famille : CORONAVIRINAE
Genre : alphacoronavirus, bétacoronavirus
Espèces : Middle Est Respiratory Syndrome coronavirus = MERS-CoV, SRAS-coV Structure des virions : ARNmc, de pol*rité +, capside hélicoïdale, enveloppé

Clinique

Rhinite, pharyngite, bronchite, bronchiolite, pneumopathie, syndrome respi*atoire aigu sévère

Traitement

Hygiène

III Orthomyxoviridae

Genres : INFLUENZAVIRUS A, B, C => virus grippaux
Structure des virions (viru* de type A) : 1*0 nm de diamètre, ARNmc, de polarité négative, linéaires, 8 segments, capside hélicoïdale (constituée de la protéine NP impliquée dans la réplication), enveloppe (M1 sur la face interne, M2 formant une sorte de canal, glycoprotéines) Glycoprotéines :

NS1 et NS2 : protéines non structures => rôle dans la multiplication

4

Propriétés antigéniques :

Multiplication :

Épidémiologie

T directe aérienne, saisonnier (automne, hiver), âge (enfants entre 5 et 15 ans = résevoirs de virus), type A = épidémies importantes et pandémies, réseau de surveillance de la grippe mis en place par l’O*S, a*tuellement H3N2 +++, H1N1 + Type A humain et aviaire, type B et C strictement humains

Physiopathologie

Pénétration par inhalation => multiplication dans les cellules de la muqueuse respiratoire ciliée du nez, de la gorge, de la trachée, des bronches => *écrose de l’épithélium cilié et hypersécrétion bronchique => surinfections bactériennes

Clinique

  • Forme typique :
    Incupation de courte durée (1-2 jours), début brutal (fièvre à 39-40°C, frissons, céphalées, courbatures, signes d’irritation conjonctivale, laryngotrachéale et/ou bronchique), durée de 3 à 4 jours, asthénie résiduelle *ersistante

  • Complications : dues au virus lui-même
    Pneumonie grippale primitive avec OAP (circonstances favorisantes : insuffisance cardiaque ou respiratoire), méningites, encéphalites, surinfection bactérienne

  • Autres étiologies du syndrome grippal :
    Paramyxovirus, adénovirus, rhinovirus, entérovirus, coronavirus, vir*s respiratoire synctial

Grippe vraie = 20% des cas seulement

Traitement

Immunité assurée par des Ac neutralisants (IgA des sécrétions du tractus respiratoire et Ag circulants) mais de durée limitée : 1 an, parfois 18 mois à cause des variations antigéniques
Traite*ent des symptômes et des complications bactériennes
Antiviraux (anti-neuraminidase) :
- Oseltamivir = Tam*flu® : 5 jours, gélules
- Zan*mavir = Relenza® : 5 jours, inhalation

Prophylaxie

Oseltamivir = Tamiflu®
Amant*dine = Mantadix® => en c*s d’épidémie, chez des sujets non vaccinés à risque
Va*cin à virus inactivé (Ag circulants) = vaccin fractionné (administration IM ou ID) (entre septembre et novembre) => immunité en 2 semaines, persiste pas plus de 18 mois => 1 rappel tous les ans en raison des variations Ag des souches Vaccination recommandée en particulier pour les sujets à haut risque (personnes âgées de plus de 6* ans, sujets atteints d’affections chroniques, femmes enceintes) et le personnel de santé ou de transport

5

IV Paramyxoviridae

Sous-famille

Genre

Virus

Facteur de fusion

Hémagglutinine

Neuraminidase

Paramyxovirinae

Respirovirus

V. para-influenza humain types 1 et 3

+

+

+

 

Rubulavirus

V. para-inf*uenza humain types 2, 4 et 5 V. des oreillons

+

+

+

 

Morbillivirus

V. de la rougeole

*

+

-

Pneumovirinae

Pneumovirus

V. respiratoire syncytial humain A et B = VRS

+

-

-

 

Métapneumovirus

Metapneumovirus humain

+

-

-

Structure des virions : taille de 150 à 300 nm, ARNmc, linéaire, monosegmenté, de polarité -, capside hélicoïdale, enveloppe
Spicules (= protéines glycosylées de l’enveloppe) : facteur de fusion (responsable de la formation de syncytium par fusion des cellules, assure la pénétration du virus dans la cellule), HN (activité hémagglutinante et neuraminidasique permettant la fixation du virus)

VIRUS PARAINFLUENZA HUMAINS : 5 types antigéniques (1 à 5), agents pathogènes du tractus respiratoire (rhino-pharyngite, laryngite, bronchite, pneumopathie), fréquents chez le nourrisson et l’enfant, ni antiviral ni vaccination

VIRUS D*S OREILLONS => 1 seul type antigénique, Genre RUBULAVIRUS

Épidémiologie

Collectivités scolaires et militaires (enfants malades ou infectés de f*çon inapparente +++), T par la salive et les sécrétions rhinopharyngées, contagiosité de 6 jours avant le début des signes cliniques jusqu’à 10 jours après, immunité durable

Pouvoir

Physiopathologie : pénétration du virus => multiplication dans les cellule* du rhinopharynx et ganglions lymphatiques

pathogène

locaux => virémie => tropisme glandulaire (glandes salivaires, testicules, pancréas, ovaires => excrétion du virus dans la salive et les urines), neurotropisme (méninges)
Clinique :
- Forme inapparen*e : 1/3 des cas
- Forme typique : incubation de 21 jours, fièvre modérée à 38°C parfois 39/40°C, dure quelques jours (parotidite = tuméfaction douloureuse de l’une ou des 2 glandes parotides fermes à la palpation, œdème du cou et otalgies) - Autres localisations : méningite, orchite (chez le garçon, après la puberté => stérilité exceptionnelle car atteinte unilatérale le + souvent), ovarite, pancréatite, hépatite, thyroïdite

Trai*ement

Aucun

Prophylaxie

Vaccin à virus vivant atténué (ISC) => CI chez femme enceinte et ID

V ADENOVIRIDAE

Genres : MASTADENOVIRUS
Structure des virions : ADN bicaténaire, capside icosaédrique, nus

Épidémiologie

Transmission :
- Par contact direct ou indirect *vec l*s sécrétions respiratoires pour les infections respiratoires - Par voie féco-orale pour les souches entériques
- Par matériel d’ophtalmologie ou l’eau des piscines pour les infections oculaires
Endémie ou petites épidémies selon les sérotypes

Physiopathologie

Pénétration par voie aérienne => multiplication dans gorge, voies respiratoi*es, œil, TD => affinité pour les tissus lymphoïdes (adéno = ganglion), l’arbre respiratoire, le TD, l’œil

Clinique

A : infections intestinales asymptomatiques de l’enfant
B : pharyngites, pneumonies parfois graves, cystite hémorragique et infections rénales
C : infections respiratoires et du tissu lymphoïde (adénopharyngite, adénite mésentérique, infection du tissu lymphoïde) D : kératoconjonctivites
E : infections r*spiratoires
F : gast*o-entérite de l’enfant
G : gastro-entérites

Traitement

Symptomatique

6

VI Rhabdoviridae

VIRUS DE LA RAGE

Genres : LYSSAVIRUS
Struct*re des viri*ns : ARNmc, non segmenté, linéaire, de polarité -, capside hélicoïdale (protéine N), enveloppe en forme d’obus (portant des gp G à propriétés hémagglutinantes)

Épidémiologie

Transmission : maladie animale (zoonose)
- Par salive d’animaux enragés sauvages mais surtout domestiques
- Par voie cutanée ou muqueuse par :
Transmission directe : morsure, griffure et léchage
Transmission indirecte par manipulation d’objets souillés Réservoirs de virus : renard, chiens errants, loup, chat, chacal, chauve-souris,…

Pouvoir

Physiopathologie : inhibition de diverses structures encéphaliques

pathogène

Clinique :
- Incubation : 1 semaine à plusieurs années
- Phase de début : fièvre légère, hyperesthésie, malade abattu ou excité
- Phase d’état : encéphalite se présentant sous 2 formes :
Forme spastique (= spasmes) ou furieuse : fièvre à 41°C, hallucinations et contractures généralisées, hydrophobie (spasme douloureux des muscles du pharynx déclenché par la déglutition des liquides), aérophobie (crise spastique déclenchée par un simple courant d’air), modifications de la voix (due à un spasme du larynx), écoulement de salive, troubles de la conscience, agressivité, convulsions, coma, mort en 2 à 10 jours par paralysie cardiorespiratoire, par atteinte bulbaire
Forme paralytique : paralysies flasques ascendantes, évolution plus lente

Traitement

Pas efficace qua*d la rage est déclarée
Uniquement préventif :
- Désinfection de la plaie (*au + savon mais pas de suture pour éviter la dispersion du virus)
- Injection d’Ig antirabiques par voie générale et autour de la plaie
- Vaccination curative : vaccin inactivé => 3 injections à pratiquer rapidement si animal mordeur non retrouvé Contact, léchage sur peau intacte : aucun traitement
Peau mordillée, griffures bénignes sans saignement, léchage sur peau érodée : vaccin
Morsures ou griffures ayant traversé la peau/contamination des muqueuses par la salive : Ig antirabiques + vaccin

Prophylaxie

Vaccination préventive de l’Homme : vaccin inactivé en 3 injections SC => chiroptérologues (chauves-souris), services vétérina*res et fourrières, garde-chasse, personnel de laboratoire travaillant sur le virus rabique, personne des abattoirs, voyageurs en zone d’endémie
Vaccination des animaux domestiques
Vaccination des renards : croquettes contenant un vaccin vivant atténué, répandu par hélicoptère dans la zone d’endémie

7

VII Herpersviridae

Ordre : HERPESVIRALES
Structure des virions : ADN bc, linéaire, capside icosaédrique, tégument épais de structure fibrillaire entre la capside et l’enveloppe, enveloppé, taille = 120 à 200 nm de diamètre

Multiplication intracellulaire :

8

HHV-8 (gammaherpesvirinae, rhadinovirus: agent du sarcome de Kaposi endémique et chez des personnes ID, associé au lymphome des sér*uses et à la maladie de Castelman multicentrique

Famille

Genre

Espèces

Taille

Génome

Capside

Enveloppe

étudiées

(nm)

PICORNAVIRIDAE

Entéro**rus

Poliovirus

20-30

ARNmc linéaire non segmenté

Icosaédrique

Non

Coxsackievirus

Polarité +

Echovirus

TOGAVIRIDAE

Rubivirus

R. ru*eolae

60-70

ARNmc linéaire monosegmenté Polarité +

Icosaédrique

Oui

RHABDOVIRIDAE

Lyssavirus

Rage

 

ARNmc linéaire non segmenté Polarité -

Hélicoïdale

Oui

PARAMYXOVIRIDAE

Rubulavirus

Or*illons

150-300

ARNmc linéaire monosegmenté

Hélicoïdale

Oui

Morbillivirus

Rougeole

Polarité -

Pneumovirus

VRS

ORTHOMYXOVIRIDAE

Influenzavirus A,B,C

Virus grippaux

100

ARNmc linéaire de 8 segments Polarité -

Hélicoïdale

Oui

CORONAVIRIDAE

alphacoronavirus,

MERS-CoV

 

ARNmc

Hélicoïdale

Oui

bétacoronavirus

SRAS-coV

Polarité +

ADENOVIRIDAE

Mastadenovirus

   

ADNbc

Icosaédrique

Non

PAPILLOMAVIRIDAE

Papillomavirus

 

55

ADNbc circulaire torsadé

Icosaédrique

Non

HERPESVIRIDAE

Simplexvirus

HSV

120-200

ADNbc linéaire

Icosaédrique

Oui

Varicellovirus

HHV-3 = VZV

Lymphocryptovirus

HHV-4 = EBV

Cytomegalovirus

HHV-5 = CMV

PARVOVIRIDAE

Erythrovirus

Erythrovirus

 

ADNmc

Icosaédrique

Non

B19

9

Hépatites virales

I Points communs

II Virus de l’hépatite A (VHA)

Famille des Picornaviridae, Genre Hepato*irus
ARNmc (+) linéaire non segmenté, capside icosaédrique, virus nu, 1 seul Ag (= 1 seul sérotype), petite taille (27 nm)

Épidémiologie

Strictement humain, ubiquitaire
Mode de transmission (FDR) : oro-fécale +++,
manuportage (péril fécal), relations sexuelles (oro-anal, HSH), eau et aliments souillés, insectes coprophiles (mouches)
La + répandue, élimination du virus par les selles, Plus rarement : sexuelle (contacts oro-anaux), transfusionnelle (virémie brève), in utero

Clinique

Phase pré-ictérique (4-8 J) : début brutal, fièvre, allure pseudo-grippale, urines foncées et selles décolorées (cholestase) Phase ictérique (1-3 sem) : ictère cutanéo-muqueux ± conjonctival, asthénie intense
Phase de régression
Formes asymptomatiques, anictériques +++
Hépatite fulminante => greffe hépatique dans les 48h
PAS DE FORME CHRONIQUE

Diagnostic

IgM= phase aiguë = disparaissent au bout de 11-13 semaines, *gG persiste toute la vie du patient = signe d’immunité après vaccination ou infection naturelle (car Ac protecteurs)

Traitement

PAS DE TRAITEMENT SPÉCIFIQUE, traitement symptomatique (pas de paracétamol qui est hépatoxotique !!)

Prophylaxie

Maladie à DO, hygiène +++, vaccin inactivé (Havrix, Vaqta, Avaxim, Twinrix, Tyavax) produisant des IgG injection + 2 e injection 6 à 12 mois + tard *> 10 ans de protection
Pour restaurateurs, santé, eaux, crèches, homosexuels masculins, atteintes hépatiques, voyageurs

1 ère

Multiplication

Phase d’initiation : fixation, pénétration, décapsidation
Phase d’éclipse : traduction et réplication de l’AR*v => ARNv néoformés => ARNm (synthèse de protéines virales), matrice (pour la synthèse de nouvelles chaînes négatives d’ARN) ou virions (encapsidation)
Phase d’assemblage, maturation, libération : précapsomère *> capsomère => procapside => provirion => virion Physiopathologie : Contamination par voie digestive => multiplication faible dans le TD => virémie (max avant l’ictère* durant 1 à 2 semaines) => colonisation du foie (Ag viral dans le foie) => multiplication max dans les hépatocytes => excrétion du virus dans la bile et les selles

10

III Hépatite B

Famille des Hepadnaviridae, Genre Orthohepadnavirus

Structure

3 formes possibles : particule de Dane, particule sphérique (Ag HBs non infectieux), filament (empilement des sphères, non infectieuses)
Particule de Dane : ADNbc (partiellement) circulaire, capside icosaédrique, enveloppe (protéine majeure S = small, grande protéine L = large, protéine moyenne M = medium) => pourtant très résistant, même à l’extérieur du corps humain (7 jrs)

Epidémiologie

Contagiosité +++ (faible dose infectante), T p*r voie pa*entérale (transfusion, toxicom*ne IV), voie sexuell*, mère-enfant (s*rovaccination du nné), intra-familiale (rasoirs, ciseaux, brosse à dent), infections nosocomiales (stérilisation, asepsie)

Clinique

Le + souvent asymptomatique avec asthénie +++ sinon voir VHA

Diagnostic

Ordre d’apparition :
1. AgHBs surface ») : infection ou pas = 1 er marqueur d’hépatite B aiguë (apparaît qq semaines avant l’ictère et maximal à l’ictère), ne permet pas de savoir s’il y a un risque de transmission, risque de passage à la chronic*té surtout si enfant ou si SI faible (transmission materno-fœtale +++), pas forcément associé à une C*, si négatif pas d’infection par le virus mais infection VHB pas complètement éradiqu*e car présence des formes superenroulées de l’ADN (ccc-DNA) dans le noyau des hépatocytes infectés ce qui expliquerait la réactivation du VHB en cas d’ID(de plus le g*nome du VHB intègre celui de l’hôte et pourrait favoriser l’oncogenèse et le développement du CHC => dépistage régulier, même s* plus de réplication virale)
2. AgHBe enveloppe ») : marqueur de la réplication (si > 2 mois = signe de réplication virale active), même cinétique que Ag HBs, marqueur de capacité à infecter d’autres personnes, marqueur d’efficacité thérapeutique, variants viraux qui ne produisent pas HBe => persistance = pas d’élimination des virions infectieux
3. Ac anti-HBc capside ») : Ag HBc disparait précocement au cours de l’infection, Ac produit pdt et après hépatite aiguë, marqueur de guérison (IgM anti-HBc 1 er à apparaître en phase aiguë après contact récent ou réactivation mais ne persiste pas, suivi de l’IgG anti-HBc qui persiste mais qui n’est pas protecteur)
4. Ac anti-HBe : après Ac anti-HBc (2 e ) => en train de guérir (infect*on récente : encore un peu ; ancienne : plus rien) = marque la fin de la réplication active du virus = pronostique une évolution favorable
5. Ac anti-HBs : immunité (Ac protecteur) => exposition ancienne ou vaccination (protection si Ac > 10 UI/ml), dernier des Ac à apparaître, si négatif proposer une vaccination (soit aucun contact, soit infection ancienne et guérie mais l’Ac a fin* par disparaître) = signe l’arrêt de la réplication virale
Pas d’IgM en chronique
CV VHB : témoigne réplication virale (si positif : présence du virus et risque de tran*mission ; si n*gatif : porteur sain ou traité, ne transmet pas le virus mais peut récidiver), marqueur d’efficacit* du traitement
Marqueurs complémentaires VHB (si AgHBs et IgM anti-HBc positifs) : sérologie delta, CV VHB, Ag HBe, Ac anti-HBe, Ac tot anti-HBc, Ac anti-HBs
Transaminases normales : TT pas utiles car ils ne font qu’inhiber la réplication et c*est le SI qui élimine le virus (si les transaminases sont normales c’est que le SI ne voit pas le virus = immunotolérance) (sauf chez femme enceinte si CV élevée) Chronicité : besoin de plusieurs résultats (un seul résultat ne suffit pas !), Ag HBs > 6 mois
Porteur actif : CV +, Ag HBe positif (parfois négatif si mutant => faux négatif), transaminases constamment élevées (=> cirrhose => CHC)
Porteur inactif : CV (< 10 5 copies/ml ou < 2.10 4 UI/ml), pas d’Ag HBe, transaminases normales
Bilan pour exercer en milieu médicale : Ac anti-VHA, Ac anti-HBs (si positif : cherch*r Ag HBs et Ac anti-HBc), Ac anti-VHC Attention aux ID (ex : personne âgée) : risque de faux négatif quand on cherche les Ac (ex : Ac anti-HBs négatif mais Ac anti- HBc positif) => privilégier la recherche des virus directement !
Sujet vacciné : uniquement Ac anti-HBs (si A* anti-HBc positif alors personne guérie !)
Si uniquement Ac anti-HBc : faux négatif sur Ac anti-HBs (ex : ID) ou négativation avec le temps des Ac anti-HBs, faux positif, infection en phase de convalescence (avec Ac anti-HBe et IgM), mutation de l’Ag HBs qui n’est pas détecté, hépatite occulte (ADN positif, Ag HBs négatif => défaut de production AgHbs alors que ADN normal).
Positivité isolée IgM : fausse positivité, co-infection par le virus delta
AgHbs + Ac anti-HBs : faux + AgHbs (Ac anti-HBc négatif), Hb chrinique, hépatite fulminante
A*Hbe isolé : faux + (Ac antièHbe négatif), mutant Hbs non détecté (Ac anti-Hbc e ? positif)
Absence AgHBe alors que ADN VHB + => suspision infection par mutant pré-C
Si absence à 3 mois de Ac anti-HBe => fait craindre une évolution chronique qui sera confirmée au 6 e mois
Convalescence = séroconversion Hbe/anti-Hbe
Chronicité : persistance Hbs au-delà de 6 mois + absence de séroconversion dans les 6 à 8 semaines suivant la phase aiguë

AgHbs et AgHbe sont au max en même temps

11

 

IgM anti-Hbc présent dès l’apparition des signes cliniques

Traitement

Analogues nucléo(s/t)idiques :
génération : Lamivudine (s), Adefovir (t)
- 2 e génération : Ténofovir (t), Entécavir (s), Telbivudine (s)
- Entécavir (de préférence si fonction rénale perturbée), Ténofovir (2 seuls utilisés actue*lement per os) => monothérapie de 1 ère ligne

  • - 1 ère

  • - Utiliser les autres si pas dispo
    - Avantages : oral, puissants (effet antiviral ++), bien supportés
    - Inconvénients : durée de traitement indéterminée, résistance
    - Indication d’urgence : cirrhose décompensée avec ADN VHB
    - Pour tous : adaptation à la fonction rénale
    Interféron Pégylé (PEG-IFN) : im*uno**dulateur, antifibrosant
    - Choix : si souhait d’une durée déterminée (généralement 48 sem), si abse*ce de CI (MAI, problème psychique non contrôlé, cardiopathie sévère, cytopénies, épilepsie non contrôlée, cirrhose décompensée), en cas de probable bonne tolérance (normalement mauvaise) des EI (syndrome pseudogrippal, troubles neuropsychiques/hématologiques/métaboliques, ano*alies de la fonction thyroïdienne, rétinopathies)
    - Inconvénients : effet antiviral modéré (arrêt de la réplication virale = ADN VHB ou séroconversion HBe dans 30% des cas et disparition Ag HBs uniquement dans 10% des cas), injection SC
    - Avantage : pas de résistance
    - Indications prioritaires : hépatite chronique B sans cirrhose, charge virale B faible, transamin*ses très élevées Gros*esse :
    - Si ADN > 200 000 UI/ml, traitement oral pour réduire la transmission périnatale (lamivudine, telbivudine, ténofovir) à débuter à 28-32 semaines de gestation
    - Allaitement pas CI (antiviraux non excrétés dans le lait maternel)
    - Si mère Ag HBs +, vaccination (± A* anti-HBs) des enfants

Prophylaxie

DO, mesures d*hygiène, dépistage des donneurs de sang porteurs chroniques, préservatif +++, gants, Ac anti-HBs Vaccination (Engérix B, HB-VAX PRO, Twinrix, Infanrix hexa, fendrix) => polémique car affections démyélinisantes (ex : SEP)

Multiplication

Fixation => pénétration, décapsidation => formation d’un ADN circulaire complet => transcription du brin négatif par ARN polymérase cellulai*e => traduction dans le cytoplasme en protéine de capside, d’enveloppe, ADN polymérase => formation de la capside dans le cytoplasme e* encapsidation du prégénome => rétrotranscription par la polymérase virale de l’ARN prégénomique en un brin d’*DN négatif => destruction de l’ARN prégénomique grâce à la RNase de la polymérase virale puis début synthèse d’un 2 e brin d’ADN complémentaire positif => cheminement des protéines d’enveloppe vers le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi => bourgeonnement et acquisition de l’enveloppe => arrêt synthèse du brin complémentaire Physiopathologie : Lésions hépatiques : processus d’immunité cellulaire avec implication des LT et NK Lésions extra-hép*tiques : éruption, urt*caire, polyarthrite, glomérulonéphrite dues à la formation de complexes immuns circulants

12

IV Hépatite C

Famille des Flav*viridae, Genre Hepacivirus

Structure

ARNmc linéaire non segmenté, de polarité +, capside icosaédrique formée de protéine C, enveloppe (gp E1 et E2) Id = pas d’Ac

Epidémiologie

Transmis dans les mêmes conditions que le VHB
France : sous-type 1b le + fréquent (transfusion +++), 1a/3a (toxicomanie) Surtout Afrique du Nord et centrale

Clinique

Forme chronique + fréquente : risq*e élevé d’évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatique (fibrose et nécrose) PAS DE FORME FULMINANTE
Cirrhose due au VHC = 1 ère cause de transplantation en France
Cf. VHA

Diagnostic

Transaminases en dent de scie
Une fois guéri, plus de virus
Ac anti-VHC :
Positif : rencontre avec le virus forcément (car *as de vaccin) mais o* ne sait pas s’il héberge encore le virus => CV (seuil : 10 UI/ml) (si négative : infection ancienne et guérie ; si positive : infection aiguë ou ch*onique)
Négatif : si ARN VHC positif = infection aiguë ou infection chez ID (qui ne synthétise pas les Ac)
Examens complémentaires : stade fibrose, génotypage (par hybridation/séquençage => choix du schéma thérapeutique en fonction du génotype)

Traitement

Critères de choix thérapeutique : génotype, naïf et**u pré-traité, cirrhose ou non
AAD = Antiviraux à Action Directe => inhibiteurs de protéase NS3/4A (« - prévir », asunaprévir), inhibiteurs de NS5A (« - asvir », velpatasvir), inhibiteurs de polymérase *S5B (« -buvir », dasabuvir) => bradycardies sévères (association CI avec amiod*rone, attendre au moins 6 mois après arrêt de l’amiodarone pour démarrer un traitement comportant du sofosbuvir), PIH réservée aux spécialistes en gastroentérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie Ribavirine : anémie hémolytique (arrêter si Hb < 8,5 g/dl), nausées, sécheresse cutanée, prurit, toux, tératogénicité => PIH semestrielle, réservée aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne, infectiologie, test de grossesse sur ordonnance
Guérison virologique = RVS12 = ARN VHC indétectable 12 semaines après la fin du traitement
Conseil* : sevrage alcoolique, dépistage conjoint, rapports sexuels protégés, vaccination entourage, *ontrôle poids et diabète, attention médicaments hépatotoxiques, éviter jus de pamplemousse et d’orange sanguines, le millepertuis

Prophylaxie

Mesures d’hygiène, préservatif, dépistage, recherche des Ac *nti-VHC et de l’ARN du VHC dans le sang des donneurs de sang, organe, tissus, cellules
Vaccin : à l’étude

Multiplication

Phase d’initiation : fixation (1), pénétration (2), libération de la capside dans le cytoplasme (3), décapsidation (4)
Phase d’éclipse : traduction ARNv (5), réplication ARNv (6) (rôle de matrice) = synthèse d’ARN puis d’ARN + à partir des ARN - => soit utilisés comme ARNm pour la synthèse de protéines virales (5) soit encap*idés pour former virions (7)
Phase de morphogenèse : encapsidation (7) par interaction de l’ARN génomique et de la protéine de capside => acquisition de l’enveloppe par bourgenonnement de la nucléocapside dans le réticulum endoplasmique (8) => exocytose (9)

13

V Hépatite D

Genre Deltavirus

Structure

ARNmc circulaire de polarité -, Ag delta ou Ag HD, enveloppe :Ag HBs (L, M, S)

Epidémiologie

Sujets porteurs de l’Ag HBs et infectés par le VHD Transmis dans les mêmes conditions que le VHB Amérique latine, Afrique, pourtour méditerranéen

Clinique

Virus défectif : incapable de se répliquer sans *e VHB (qui lui prête son enveloppe : Ag HBs)
Co-infection (infection simultanée par le VHD et par le VH ) ou surinfection (infection par le VHD survenant chez un sujet déjà infecté par le VHB)
Aggrave le pronostic => ↗ risque d’hépatite fulminante et de passa*e à l’hépatite chronique active => recherche systématique du VHD dans le bilan initial de tout porteur du VHB

Diagnostic

Recherche uniquement si marqueurs VHB dans 3 circonstances :
- Hépatite aiguë survenant chez un porteur chronique d’Ag HBs connu
- Hépatite aiguë B sévère survenant chez un sujet appartenant à un groupe à risque (toxicoman*s IV, hémophiles) ou originaire d’une région où le virus delta est endémique
- Rechute sévère d’une hépatite B aiguë => Ag HD (= aiguë, pas chronique), IgG anti-HD (persiste) IgM anti-HD (persiste qu’en chronique), ARNv (persiste qu’en chronique)

Traitement

Principalement IFN pégylé pendant 1 an associé parfois au traitement du VHB

Prophylaxie

Liée à la prévention du portage chronique du VHB
Vaccination contre le VHB => protection contre l’infection par le VHD

VI Hépatite E

Familles des Hepeviridae, Genre Hepevirus

Structure

ARNmc de polarité +, capside icosaédrique, virus nu, 4 génotypes

Epidémiologie

Réservoir humain et animal, transmission féco-orale, foie ou viande peu cuite d’animaux infectés Sud de la France, Corse, Asie, Afrique du Nord, Mexique

Clinique

Évolution favorable
Grave seulement chez la femme enceinte (hé*atites fulminantes)
PAS DE FORME CHRONIQUE (SAUF CHEZ ID)
Génotypes 1/2 : féco-orale, symptomatique chez 15-30 ans
Génotypes 3/4 : eaux, alimentation (porc ou cervidé) => H environ 50 ans

Diagnostic

Indirect : IgM et IgG anti-VHE => ne persiste pas toute la vie => plusieurs infestations plus tard et même avec IgG car non protecteurs
Direct par RT-PCR : génome viral (ARN + pendant plus de 3 à 6 mois)

Traitement

RIBAVIRINE (uniquement en cas d’hépatite chronique chez l’ID)
Aucun sinon
Sofosbuvir ? normalement hépatite C mais additif de ribavirine dans hépatite E

Prophylaxie

Hygiène : qualité de l’*au, élimination des déchets, lavage des mains, cuisson prolongée des aliments à risque Vaccin chinois : HECOLIN® mais aucun en France

On ne parle d’hépatites que si les transaminases sont augmentées sinon on parle d’infection par le virus de l’hépatite B. Avant de faire les transaminases on regarde IgM
Ac anti-Hbs + => AgHbs + Ac anti-Hbc
On traite qd les transaminases sont élevées

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Virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

Rétroviridae

Épidémiologie

Caractères

virologiques

Physiopathologie Pouvoir pathogène

Clinique

SIDA (Syndro*e d’ImmunoDéficience Acquise), AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome), LAV (Lymphadenopathy AIDS Virus), HIV (Human Immunodeficiency Virus), ARC (AIDS Related Complex)
Apparition dans les années 1980 => trithérapies en 1996
34 millions de cas dans le monde (≈ 150 000 en France), réservoir strictement humain
Mode de contamination : sex*elle (sperme, sécrétions vaginales), sanguine (transfusion, échange de seringue chez les toxicomanes IV), mère-enfant (in utero surtout au dernier T et accouchement par échange de sang, allaitement)
Plus la charge virale est élevée chez le sujet source, plus le risque de tra*smission augmente

2 types antigéniques : VIH-1 ubiquitaire et VIH-2 (surtout en Afrique de l’Ouest) => structure génomiques et cycle réplicatif semblables mais répl*cation et mode de diffusion différents (l’infection par le VIH-2 est de meilleur pronostic avec une incubation + longue, une + faible transmissibilité et un taux de progression vers le stade SIDA + faible)
Structure des virions : enveloppé, icosaédrique, ARN monocaténaire diploïde de polarité +

Détruit par la chaleur (56°C, 30 min), l’hypochlorite de sodium (0,2% en 5 min, 0,1% en 60 min), éthanol (20% en 10 min, 70% en 1 min), résistant au froid/rayons UV/rayons X/rayons γ
S*uches virales à tropisme M = souches macrophages tropiques = virus R5 (CCRS comme co-récepteur pour pénétrer dans la cellule) => infe*tent préférentiellement les cellules présentatrices de l’Ag comme les monocytes/macro*hages, m*is aussi les lymphocytes => peu répliqués et peu cytopathogènes (observées le + svt lors de la primo-infection et chez des patients asymptomatiques)
Souches virales à tropisme T = souches lymphotropiques = virus X4 (CXCR4 comme co-récepteur pour pénétrer dans la cellule) => infectent les LT => en généralement hautement réplicatives et effet cytopathogène marqué (isolées chez des patients symptomatiques et biologiquement au stade SIDA)
Souches virales à double tropisme

Infection des cellules exprimant le CD4 (réc*pteur de la gp120) : Lymphocytes T4 auxiliaires (ou helpers), monocytes/macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langherans et cellules de la *icroglie cérébrale
Lyse directe, cytotoxicité par les LT8 cytotoxiques, apoptose, anergie cellulaire…
Variabilité du virus par mutations ponctuelles (faible fidélité de la transcriptase inverse = ADN polymérase sans capacité de relecture) => échappement au SI et aux TT
Réservoir du virus dans l’organisme = CD4 mémoires présents dans les organes lymphoïdes (ganglions +++) => réservoir non atteint par les antirétroviraux = éradication impossib*e du virus

Incubation ≈ 3 semaines
Primo-infection (dure 4 à 6 semaine*) :

  • - Réplication virale intense (virémie élevée et colonisation des ganglions lymphatiques et autres organes) avant la mise en place d’une réponse immune

  • - Symptomatique dans 50 à *0% des cas,

  • - Signes cliniques non spécifiques : fièvre, fatigue, céphalées, adénopathies, pharyngite, my*lgie, NV, diarrhées…

  • - Signes biologiques parfois associés : syndrome mononucléosique, thrombopénie, leucopénie, transaminases Phase chronique ou de latence (durée variable pouvant aller jusqu’à 12 ans) :

  • - Contrôle de la réplication virale par le SI (*ultiplication constante dans cellules cibles avec peu ou pas de signes)

  • - Classiquement asymptomatique

  • - Syndrome de lymphadénopathie généralisée persistant (CV, ↓ SI) ou autres manifestations d’ID modérée Phase SIDA (taux de passage 30-60% au bout de 10 ans en l’absence de TT) : si ø blocage multiplication virale => ↓ LT

  • - Forme mineure : AEG (fièvres, diarrhées, amaigrissement ), manifestations cutanées ou muqueuses (DS, muguet,

herpès, zona, leucoplasie chevelue), signes hématologiques (↓ LT4, thrombopénie, leucopénie)

  • - Forme maje*re :

Organes

Manifestations

Agents infectieux

Poumons

Toux prolongée, fièvre, dyspnée

Pneumocystose, CMV, HSV, Mycobactéries, H. *nfluenzae, Pn*umocoque, Cryptococcose

Tube digestif

Candidose buccale ou œsophagienne (difficultés à se nourrir)

Candida

Ulcération* buccales
Diarrhées chroniques (10-15 selles/j > 1 mois)

HSV
Cryptosporidiose, Microsporidiose, Amibes, Giardia, Candida, CMV, Mycobac*éries, Salmonellose, Shigella

Cerveau

Méningites, encéphalites, paralysies, troubles de la vue, manifestations psychiques anormales

Toxoplasmose, HSV, CMV, V*rus JC, Mycobactéries, Cryptococcose, Candida

Peau

Herpès cutané Candidose

HSV, CMV Candida

Œil

Réti*ite

CMV

État général

Amaigrissement, asthénie, affaiblissement accompa*nent toutes ces infections

  • Cancers dus aux virus oncogènes :

  • Sarcome de Kaposi (35%, réactivation HHV-8) : tumeurs cutanées (nodules marrons ou violacés de taille variable), lésions dige*tives (bouche, estomac, intestin) et viscérales (cœur, poumon)

  • Lymphomes non Hodgkiniens (activation dérégulée d’EBV) : SNC, MO, TD

15

 
  • Atteintes du système nerveux (encéphalopathies, neuropathies périphériques)

Évolution chez le nouveau-:
- Forme usuelle (85-90%) : 70% des enfants sont encore en vie à l’âge de 7 ans
Symptômes non spécifiques (6 premiers mois) : adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie
Complications viscérales : pneumopathies (radio du thorax tous les 6 mois), cardiopathies (échographie cardiaque tous les 6 mois), infections fréquentes (pneumopathies, ORL, méningites, septicémies)
- Forme grave (10-15%) : précocité des signes (1,5 mois : hépatosplénomégalie dès la naissance souvent), signes neurologiques *2/3 des cas), anomalies hémato et immunologiques => décès dans les 2 ères années de vie +++

Diagnostic

Test rapide d’orientation diagnostic = autotest : détection d’Ac anti-VIH-1 et VIH-2 (> 3 mois après le dernier risque =

biologique

séroconversion !) => se laver les mains, prendre la 2 e goutte (au bout du doigt, sur le côté), 3 clics/résistances, traînée rose en moins d’1 min (sinon ré-enfoncer fort), attendre 15 min avant de lire le résultat (ne pas lire au-delà de 20 min) => si test positif, le confirmer par un test de confirmation (prescrit par un médecin)
Dépistage : 1 test ELISA combiné détectant A* *IgM et IgG) anti-VIH-1 et 2 (20-21 jrs après le contage) et Ag p24 du VIH-1 (détectable 14-15 jrs après le contage et persiste environ 2 semaines) => très sensible (risque de FN quasi nul) Test négatif : pas d’infection si absence d’exposition dans les 6 semaines précédentes (sinon répéter le test 6 semaines après l’exposition supposée) => séroconversion jusqu’à 6 semaines après la contamination +++
Test positif : test de confirmation (même prélèvement) + test de dépistage ELISA (2 nd prélèvement)
Test de confirmation : WB (séparation des protéines virales par électrophorèse en fonction *e leur PM puis recherche des Ac spécifiques par incubation du sérum du patient avec les pr*téines virales isolées) => très spécifique (élimination des FP du dépistage) => confirme une séropositivité, différencie VIH-1 de VIH-2
Critères de positivité :
- VIH-1 : 2 Env ± Pol ± Gag
- VIH-2 : 1 Env + 1 Pol + 1 Gag
Rq : si test e*fectué trop tôt => pas encore d’Ac dans le sang ; Si test effectué trop tard => peu d’Ac = ef*ondrement du SI Si test de confirmation négatif ou indéterminé, rechercher une éventuelle primo-infection par l’Ag-p2* ou l’ARN V*H plasmatique => si négatif, contrôle ELISA combiné à 3 jrs ; si positif, ELISA combiné sur 2 e prélèvement
Autres tests : prélèvement PCR à la recherche d’IST (chlamydia, gonocoque) au niveau anal, urétral et gorge et chez les patients provenant d’une zone d’endémie tuberculeuse => test IGRA
Suivi biologique : bilan de base (biochimique, hématologique, immunologique, virologique, bactériologique, parasitaire) + bilan immunovirologique tous les 3 mois à 1 an selon la prise en *harge thérapeutique (charge virale = ARN par RT-PCR avec positivité > 50 copies/ml, immunophénotypage lymphocytaire T4/T8 par cytométrie en flux), recherche de r*sistance aux antirétroviraux (test génotypique de mutations +++ : TI, protéase, intégrase, gp41)

Traitement

Principes du TT :
- Trithérapie +++ avec en 1 ère intention : 2 IN(t)TI + 1 IP/r ou 1 INNTI
- Ch*ix des molécules en fonction de la CV, de la tolérance, de la simplicité des prises et des résistances (fair* un génotypage de résistance au diagnostic et ava*t la mise sous *T)
- Objectif : maintenir la CV indétectable au seuil de 50 copies/ml (en 6 mois) et LT4 => mesures à M1 (2 log copies/mL), M3 (< 400 copies/mL) et M6 (< 50 c*pies/mL)
- Suivi : tous les 6 mois chez le patient non *raité si les CD4 > 500/mm 3 ; tous les 3-4 mois chez le patient traité et non traité si 350 < CD4 < 500 mm 3 ; de façon plus rapprochée si CD4 < 350/mm 3
- Si TT inefficace, le confirmer par une 2 e mesure de la CV puis rechercher : mauvaise observance, interactions médicamenteuses, sous-dosage des ARV, résistances
Quand traiter ? Dès qu’une infection est découverte quels que soient le nombre de LT4 et la CV

Prophylaxie

Déclaration obligatoire et anonyme, centres de dépistage anonymes et gratuits dans tous les départements Absence de vaccin
Dépistage systématique des donneurs (sang, sperme, lait, cellules => inactivation pour les produits dérivés du sang), proposition en prénuptial et lors de la grossesse
Transmission sexuelle : préservatifs, TT post-exposition, TT pré-exposition
Transmission mère-enfant (10-15 cas/an) : pdt la grossesse (35%), pdt l’accouchement (65%), pdt l*allaitement (20%) Surveillance FE : 1/3 des femmes infectées découvrent leur séropositivité au cours d’une grossesse.
Suivi obstétrique : clinique (tous les mois), immunologique (CD4+, tous les 3 mois), virologique (CV, tous les mois)
TT de la FE : sans délai si la femme en a besoin (entre la 14 e et la 26 e SA au plus tar* si pas besoin) : 2 INTI + 1 IP/r Remarque : intérêt de l’enfuvirtide et du raltégravir chez une FE débutant tardivement le TT (3 e T)
Transmission = 0,3% si CV < 50 copies**l à l’accouchement
Si CV élevée (> 400 copies*ml) lo*s du travail => césarienne + injection d’AZT
TPE de l’enfant :
- Si faible risque d’infection : zidovudine* PO (ou IV si PO impossible) en monoth*rapie pdt 4 semaines
- Si risque élevé d’infection (mère sans TT pdt la grossesse, CV mère > 1000 copies/ml à l’accouchement, T* m*re de durée insuffisante) : trithérapie Zidovudine (4 semaines) + Lamivudine (4 semaines) + Névirapine (2 semaines) CI stricte de l’allaitement +++ (problème dans les pays pauvres car absence de lait maternisé et absence d’eau potable) Surveillance virologique de l’enfant : mesure de l’ARN viral (RT-PCR) et de l’ADN proviral (PCR) effectuée à la naissance, à 1 mois, 3 mois, 6 mois et éventuellement sérologie au 18 e mois (sérologie ininterprétable chez l’enfant avant 16-18 mois en raison de la présence des Ac maternels +++) => si négatif, attendre pour conclure un résultat négatif à 1 mois après l’arrêt du TT antirétroviral

*Azidothymidine (AZT) = Zidovudine (alternative = névirapine, + facile d’utilisation car 1 prise quotidienne et profil favorable de toxicité)

Suspicion infection : pharmacie (autotest VIH : > 3 mois après le contage présumé et aucun à risque depuis), CeGIDD (Centre Gratuit d’Information de Dépistage et de Diagnostic), test ELISA combiné dans un laboratoire d’analyse (> 3 semaines après le contage présumé et aucun à risque depuis), médecin traitant pour prescription d’un dépistage VIH, association de patients (autotest)

16

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE : TRITHÉRAPIES

2 INTI

INNTI

Nom commercial

Nb cp/Nb prises

Commentaires

Ténofovir TDF

Rilpivirine

EVIPLÉRA®,

1/1

Au cours d’un repas

Emtricitabine

ODEFSEY®

 

Association à un IPP CI (possible 2h avant ou 6h après) Uniquement si CV < 5 log copies/ml
Précaution si Cl de la créatinine < 80 ml/min (surveillance rénale)

Ténofovir TDF Emtricitabine

Efavirenz

ATRIPLA®

1/1

Au coucher
Efavirenz CI chez la FE au 1 er T, troubles neuropsychiques

 

2 INTI

INI

Nom commercial

Nb cp/Nb prises

Commentaires

Ténofovir TDF Emtricitabine

Dolutégravir

 

2/1

Précaution si Cl créatinine < 80 ml/min (surveillance)

Abacavir

Dolutégravir

TRIUMEQ®

1/1

Uniquement si HLA-B*5701 négatif

Lamivudine

     

Ténofovir TAF

Elvitégravir

STRIBILD®

1/1

Ne pas associ*r aux antiacides antitopiques contenant du Mg

Emtricitabine

 

GENVOYA®

 

Interactions médicamenteuses avec le cobicistat
Association CI si clairance de la créatinine < 70 ml/min

Ténofovir TDF Emtricitabine

Raltégravir

 

3/2

Précaution si Cl créatinine < 80 ml/min (surveillance)

2 INTI

IP/r

Nom commercial

 

Nb cp/Nb prises

 

Commentaires

Ténofovir TDF Emtricitabine

Darunavir/r

   

3/1

 

Intérêt particulier : ID profonde, CV élevée, nécessité d’entreprendre un TT rapidement, grossesse
Précaution si Cl créatinine < 80 ml/min (surveillance)
Interactions médicamenteuses avec le ritonavir

TT selon : CV, tolérance, facilité de prise en fonction des conditions et du rythme de vie du patient, interactions

médicamenteuses attendues avec d’éventuels autres TT concomitants, co-m*rbidités **V, rénale, hépatique, conduites addictives, troubles psychiatriques, t*berculose…), test de résistance génotypique pré-thérapeutique, recherche de l’allèle HLA-B*5701, coût du TT

Remarque : si le niveau de LT4 est > 500/mm 3 et stable, *’introduction du TT ARV peut être différée en cas de non-adhésion immédiate du patient au projet thérapeutique

Remarque : si l’observance à un TT adéquat est de 100%, il n’y a pas de rai*on que le virus mute http://www.hiv-druginteractions.org/

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PROPHYLAXIE PRÉ-E*POSITION OU PrEP

Remarque : la PrEP n’est pas recommandée pour le partenaire séronégatif sauf exception. En e*fet, les experts VIH estiment que le TT du partenaire séropositif est suffisant pour empêcher une contamination (attention, pour cela le TT doit être p*is correctement et la CV doit être indétectable depuis plusieurs mois) => cette stratégie, qui a fait ses preuves depuis de nombreuses années, est appelée TasP (Treatment as Prevention)

Remarque : le schéma d’administration non continu est CI en cas d’infection au VHB

TRAITEMENT POST-EXPOSITION OU TPE

18

***iviraux

I Virus de la grippe

AMANTADINE

Structure

Polycyclique => lipophilie +++ ; sel soluble dans l’eau => forme administrable par VO

Mode

Antiviral : empêche la séparation nucléocapside-enveloppe (fixation, décapsidation) => utilisé en prévention pendant 8-10

d’action

jrs chez les s*jets à risque non vaccinés dans le cadre d’épidémie de grippe (> 65 ans, diabète, ID, maladies CV…) (effet

Utilisation

curatif très modeste, non démontré)
Antiparkinsonien : activité sur la synthèse et la libération de dopamine
Résistances rapides, concentration forte dans le tissu pulmonaire

Effets

Passage de la BHE : insomnies, céphalées à doses élevées (=> plutôt dans le cadre du TT antiparkinsonien)

indésirables

Tératogène => CI absolue grossesse
Effet antabuse (=> interaction avec l’alcool)

INHIBITEURS DE LA NEURAMINIDASE -MIVIR »)

Rappels sur la neuraminidase

Neuraminidase = enzyme de surface permettant le détachement du virion => coupe la liaison O-ose en position 2 entre la cellule infectée et le virion (donc entre le récepteur à l’acide sialique et l’hémagglutinine)

ZANAMIVIR

Structure

Analogue de l’état de transition : déplacement de la dl en 2-3, groupement guanidine qui va interagir avec Glu-COO - (=> affinité !), molécule sous forme de zwitterion (neutre avec une charge « - » et une cha*ge « + »)

Administration et PK

Inhalation buccale (poudre pulvérisée) Pas par VO car biodisponibilité très faible

Indications

TT curatif (5 jrs) chez les adultes et enfants de > 5 ans non vaccinés => symptômes et durée

Efficacité

Peut éventuellement être employé à titre préventif, mais moins souvent car EI importants (bronchospasmes rares =>

Effets

danger chez les patients asthmatiqu*s ou souffrant de BPCO qui interviennent quelques minutes *près inhalation =>

indésirables

prévenir les malades pour qu’ils aient à disposition un bronchodilatateur à action rapide lors du traitem*nt)

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OSELTAMIVIR

Structure

Analogue de l’état de transition : prodrogue, conservation de la dl en 1,2 mais sans l’oxygène (molécule bcp + stable !), éther de pentyle ramifié en 5 à la place du glycérol (pas beaucoup d’incidence sur les i*teractions), ajout c*mme pour

le Zanamivir d’un groupement protonable et chargé + au pH physiologique (ici NH ) pour interagir avec COO - , zwitterion

2

Administration et PK

Utilisable par VO sous forme de sel de phosphate (solubilité, biodisponibilité de 80%)
efficacité (l’ester méthylique, molécule + lipophile, augmentera la concentration dans le tissu pulmonaire)

Indicati*ns

Préventif (dès l’âge de 1 an) ou curatif (même chez les nnés)

Effets

Beaucoup moins d’EI que le Zanamivir : essentiellement des céphalées, voire *es NV

indésirables

Pour ces deux molécules, dans les cas urgents on pourra faire une administration par perfusion.

Urgence : administration IV

II Virus herpétiques

Famille des Herpesviridae : HSV, VZV, EBV, CMV, HHV

II.1 Analogues de nucléosides utilisés uniquement par voie locale

II.2

Analogues de nucléosides/nucléotides utilisés également par voie générale

ANALOGUES DE LA CYTIDINE

CIDOFOVIR

 

et 3 O) et non phosphate => permet à la molécule de

 

Structure : cytosine + sucre ouvert + phosphanate (P lié à un CH 2
pé*étrer dans la cellule par endocytose et de subir ensuite 2 ph*sphorylations par les kinases pas besoin de la phosphorylation par la kinase virale => moins de résistances

des

cellules

hôtes =>

20

Mécanisme d’action : inhibe l’ADN polymérase ADN dépend*nte
Emplois : actif par VO, TT des rétinites à CMV chez des patients adultes atteints du SIDA quand tous les autres TT ont été inefficaces et à condition que le patient ne soit pas IR (+ active que les molécules précédentes MAIS toxique +++ car pas spécifique des cellules virales !).
Effets indésirables : toxicité hématologique, cutanée, alo*écie, asthénie importante, problèmes gastro-intestinaux, problèmes rénaux (lié au groupement phosphonate => instaurer une hydratation intensive et une surveil*ance rénale pendant le traitement et au moins une semaine après).

BRINCIDOFOVIR

Prodrogue du Cidofovir : lipophilie => distribution tissulaire, distribution plasmatique (=> toxicité).

A*ALOGUES DE LA GUANOSINE (« -CICLOVIR ») = analogues de base puriq*e

Guanine : base monovalente faible (= pas protonée au pH physiologique) mais donc dosage possible par un AF (HClO 4 dans *cOH) ACICLOVIR/GANCICLOVIR : solubles dans l’eau (fonctions OH) => problème pour VO (faible biodisponibilité car pas asse* lipophile) => prodrogues par estérification du OH en bout de chaîne avec un AA naturel = Valine (présence d’un C*) = VALACICLOVIR ET VALGANCICLOVIR (uniquement par VO car nécessitent les estérases intestinales et hépatiques) + lipophile que l’Aciclovir/Ganciclovir via la Valine => administration sous forme de sel (chlorhydrate)

canisme : triphosphorylation (la 1 ère phosphorylation se fait par une kinase du virus alors que les 2 ème et 3 ème *hosphorylations se font par une kinase de la cellule hôte => sélectivité : l’aciclovir ne va s’act*ver que s’il y a une kinase virale, donc il n’agira p*s sur les cellules saines => cependant, il existe des vi*us qui présentent une kinase mutée qui n’activent donc pas ces molécules anti-virales puis inhibition de l’ADN polymérase
Indications :

  • - Voie cutanée : herpès labial

  • - Voie orale : prévention HSV chez les ID, infection virale ophtalmique sévère, en prévention de complications ou récidives oculaires lors d’infection herpétique (12h max après le début de l’infection), herpès génital réccurent (> 6 fois/an), prévention des douleurs associées au Zona, TT VZV chez les adultes * 50 ans

  • - Voie IV : infections grave à HSV ou VZV, méningo-encéphalites
    Remarque : Valganciclovir + actif que Valaciclovir, utilisé principalement pour son activité su* les CMV mais EI très importants => hématologiques (leuco/neutropénies, thrombocytopénies), troubles cutanés, troubles neuropsychiques (trouble de l’attention, convulsion), inhibition de la spermatogenèse (= stérilité provisoire), effets mutagènes, effets tératogènes (contraception obligatoire pendant 90 jours chez la femme sous Valganciclovir o* chez la femme d’un patient traité au Valganciclovir), troubles digestifs + important

Effets indésirables : irruptions cutanées, troubles digestifs (nausées, vomissements), ratogène => CI chez la femme enceinte Famciclovir = p*odrogue du Penciclovir (qui a été retiré du marché car moins actif que sa prodrogue) => possède une chaîne avec 2 fonctions alcool qui sont estérifiées et qui vont subir une hydrolysation en 2 étapes par 2 estérases (intestin puis foie) puis xanthine oxydase

21

II.3 Autre dérivé = foscarnet sodique

22

III Virus des hépatites

III.1 Virus de l’hépatite B (VHB)

Cible : polymérase = transcriptase inverse (similaire à celle du VIH) (A*N et ARN dépendante lors de la 1 ère étape puis seulement ADN dépendante lors de la 2 ème étape)

III.1.1 Molécules anciennes

Lamivudine (cf. VIH) : analogue nucléosidique de la série L, métabolite actif triphosphorylé retrouvé en qté importante dans l’hépatocyte Ténofovir (cf. VIH) : prodrogue, bonne activité sur polymérase, utilisation en monothérapie possible
Adéfovir (pas en 1 èr* intention) : ester au lieu d’un carbamate, hydrolyse + lente grâce au groupement tertiobutyle

III.1.2 Molécules récentes

Entécavir : analogue de la guanosine mais présence d’un carbosucre (la double liaison C=CH 2 augmente la lipophilie), + stable qu’un analogue nucléosidique classique, action spécifique sur la polymérase du VHB sous forme de triP, peu de résistance (agit sur les virus résistants à la lamivudine), risque tératogène (contraception lors du TT !), interaction avec les CYP450
Telbivudine : série L, action spécifique sur le VHB

III.2 Virus de l’hépatite C (VHC*

III.2.1 Analogue nucléosidi*ue : RIBAVIRINE

ouverte

tératogène (pour la femme, test de grossesse tous les mois avec contraception jusqu’à 4 mois après traitement ; pour l’hom*e,

attendre 7 mois après le traitement avant de concevoir), risque d’anémie hémolyti*ue

23

III.2.2 Inhibiteurs de la sérine protéase NS3/4A (anti-NS3/4A) : « -prévir »

Bocéprévir

Siméprévir (sodique)

Structure : groupements encombrants (entourés en noir) pour inhiber l’hydrolyse + α-cétoamide pseudopeptide linéaire

Structure : cyclopropyle (classique, retrouvé fréquemment dans les inhibiteurs d’enzymes)
Actif sous forme de sel sodique, formé avec le sulfamide.
Activité sur le génotype 4 +++
Effets indésirables : hématologiques, cutanés (liés aux sulfamides)

III.2.3 Inhibiteurs de l’ARN polymérase ARN dépendante NS5B (anti-NS5B) : « -buvir »

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III.2.4 Inhibiteurs du complexe NS5A (anti-NS5A) : « -asvir »

IV Virus de l’immunodéficience humaine

IV.1 Inhibiteurs d’entrée = antagoniste non compétitif du récep*eur ccr5 = Maraviroc

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IV.2 Inhibiteurs de fusion = Enfuvirtide

IV.3 Inhibiteu*s non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

1 ère

génération

NÉVIRAPINE

EFAVIRENZ

 
 

Structure : noyau diazépinone (avec fonction lactame = amide cyclique) + 2 pyridines (dipyridino-diazépinone) + isopropyl sur le cycle central (fréquemment retrouvé chez des inhibiteurs d’enzymes) ction sur le VIH 1 résistant aux inhibi*eurs nucléosidiques.
PK : *ipophile => bonne biodispo par VO et bonne diffusion dans le LCR Effets indésirables : cutanés (syndrome de Ste*ens Johnson, qui peut être mortel), troubles hépatiques => risque +++ (p*tentiellement mortels) => surveillance des transaminases tous les 15 jrs
Posologie : 200 mg x */j pdt 14 jrs puis 200 mg x 2/j

Structure : en forme de V, benzoxazin-2-one, carbamate au lieu d’un lactame, isopropyle
Activité supérieure à la Névirapine
Effets indésirables : moins importants que Névirapine mais troubles neurologique et interaction forte avec les CYP P450
Posologie : 600 mg x 1/j au coucher
CI chez la FE au 1T

2 ème

génération = DIARYLPYRIMIDINES (DAPY)

ETRAVIRINE

RILPIVIRINE

Structure : pyrimidine liée aux 2 aryles, 2 Me sur le noyau aromatique fréquemment rencontrés chez les inhibiteurs (encombrement stérique) Posologie : 200 mg x 2/j ou 400 mg x 1/j
Activité : active sur des souches devenues résistantes aux premières molécules.
Effets indésirables : cutanés (rares syndromes de Steven Johnson), neuropathies périphériques, troubles hématologiques, CYP P450

Structure : quasi semblable à l’Etravirine, vinylogue de nitrile Posologie : au cours d’un repas
Effets indésirables : interactions avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) mai* mieux tolérée

2 ème

génération : gain important d’activité grâce à la flexibilité apportée par les liaisons de type NH ou O. En effet, les premières molécules

sont rigides et, sachant que les poches hydrophobes peuvent être sujettes à de* mutations, dès qu’une mutation entrainera un changemen* d’encombrement stérique, l’inhibiteur de 1 ère génération rigide ne pourra plus se fixer dans le site actif de l’enzyme. Si la molécule est plus flexible, elle pourra alors faire une petite torsion aux niveaux des liaisons et s’adapter à la mutation en interagissant toujours avec la poche

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IV.4 inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

ZIDOVUDINE (ou AZT = *zidothymidine) (Rétrovir®)

Zidovudine

Structure : azide (N 3 : -N=N + =N - => toxicité +++) sous forme de sel NaN 3 (azoture de sodium)
Propriétés physicochimiques : soluble dans l’eau, base pyrimidique = base très faible (pas utilisé pour le dosage), dosage HPLC + UV, C chiraux => α D
PK : administration par VO avec bonne résorption (60-70%), bonne diffusion même dans le LCR, élimination rénale,

  • ½ vie courte d’1h donc impose des prises répétées (toutes les 4h), triphosphorylation par des kinases de la cellule hôte (≠ virus herpétiques), mais sélectivité d’act*on au niveau des cellules infectées car pas de tra*scriptase inverse dans l*s cellules humaines (il y aurait éventuellement le problème des polymérases mais l’AZT a une affinité 100 fois + élevée pour la TI que pour la polymérase humaine)
    Indication : encore utilisée mais beaucoup moins qu’avant (résistances +++ dues aux mutations de la TI, 1 prise toutes les 4h peu pratique), toujours en association (Trizivir® : Lamivudine + Abacavir + Zidovudine), chez la FE séropositive au cours du 2 e T et au cours de l’accouchement pour éviter la transmission et TT du nné Posologie : 300 *g x 2/j
    Effets indésirables (fréquents *t graves) : hématotoxicité (anémie importante => transfusions), acidose lactique, myalgies, insomnie, toxicité mitochondriale (métabolites), lipoatrophie, adaptation de poso en cas d’IR => intolérables pour un TT pris à vie (d’autant plus intolérable si polychimiothérapie car effets cumulés !) Interactions médicamenteuses : morphine/codéi*e, paracétamol, BZD, fibrates

ABACAVIR (Ziagen®)

Abacavir

RSA : prodrogue lipophile (cyclopropyle) => bonne absorption par VO, diffuse dans le LCR
Indication : en association, c’est une molécule de 1 ère i*tention => efficace chez des patients en échec thérapeutique Posologie * 300 mg x 2/j ou 600 mg x 1/j
Effets indésirables (important) : cutanés, gastr*-intestinaux, maladie respiratoire => par*iculièrement importants chez des patients avec une mutation de l’allèle HLA-B
Interactions médicamenteuses : moins nombreuses

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TENOFOVIR Disoproxil

TENOFOVIR Alafénamide (fumarate)

Structure commune : base classique (adénine) + sucre ouvert + phosphonate
Prodrogues : ½ vie importante, libération Ténofovir avec fonction phosphate => Ténofovir-DiP actif
Posologie : 245 mg x 1/j au cours d’un repas (bonne biodisponibilité par VO)
Actif sur le VIH et sur le VHB => *enir compte d’une éventuelle co-infection par le VHB
Effets indésirabl*s : risque de néphrotoxicité (IR) et d’ostéomalacie (↓ absorption phosphore) à cause du phosphonate
=> surveillance rénale (clairance d* la créatinine, protéinurie) avant l’instauration du TT puis toutes les mois pdt la 1 ère année
p*is tous les 3 mois les années suivantes
Remarque : meilleure tolérance rénale et osseuse à court terme sous TAF (tenofovir alafénamide) que sous TDF
(tenofovir disoproxil fumarate) (mais moins de recul car TAF + récen*e) ; en revanche, augmentation + importante des paramètres lipidiques (cholestérol total, fractions LDL et HDL et TG) sous TAF que sous TDF

Prodrogue => estérases hépatique et *lasmatique

Prodr*gue => capthepsine A (lysosomes)
Bcp + stable (phosphonamidate), pénètre mieux ds cellule *+ lipophile)

IV.5 Inhibiteurs d’inté*rase (INI) -gravir »)

RALTEGRAVIR (Isentress®)

ELVITEGRAVIR

DOLUTEGRAVIR (Tivicay®)

Actif sur des virus résistants aux autres antiviraux Apparition rapide de mutations et de résistances Diffuse bien dans le LCR
Indication : patients en échappement thérapeutique Effets indési*ables (non spécifiques) : diarrhées, nausées, céphalées, qq interactions médicamenteuses (ne pas associer aux anti-acides topiques du Mg comme le Gaviscon®, Maalox® et à utiliser avec prudence en cas de co-administration avec inducteurs de l’UGT1A) => bonne tolérance

Intérêt : 1 prise par jour, continue à être actif sur des virus résistants au Raltégravir
Interactions : substrat du CYP 3A4

Interactions : ne pas associer aux anti- acides topiques du Mg comme le Gaviscon®, Maalox® et à utiliser avec prudence en cas de co-administration avec inducteurs de l’UGT1A => ex : metformine => surveillance glycémie) => bonne tolérance
Indication : résistances à Elvitégravir et Raltégravir

Remarque : toutes ces molécules ont à une distance équivalente le noyau benzénique fluoré.

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IV.6 Inh*biteurs de protéase IP -navir »)

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Utilisé chez la FE
Recommandé en initiation de TT

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