Introduction à la virologie
▪ 2 types de virus :
• Virus enveloppés : enveloppe = élément de fragilisation => transmission par contact direct ou rapproché entre individus
• Virus nus : conservation longue de leur pouvoir infectieux dans les eaux usées, eaux de surface, rivières, boues => T possible par voie féco-orale => résistants à l'éther et aux solvants des lipides, résistant bien dans le milieu extérieur
▪ Relations hôte – virus :
• Facteurs individuels
Etat immunitaire du sujet, âge
Présence de récepteurs viraux opérationnels, de facteurs génétiques
Infection par d'autres virus
• Tropismes cellulaire et tissulaire du *irus = aptitude d’un virus à infecter les cellules ou certaines cellules d’un tissu ou d’un organe, déterminé par les interactions entre les molécules de la surface virale et les récepteurs cellulaires, lors de la pénétration du virus dans la cellule cible (ex : VIH = gp120-CD4 sur LT CDA+ et monocytes avec co-récepteurs CXCR4 et CCR5)
▪ Déroulement d’une infection virale :
Transmission respiratoire ou salivaire : grippe, oreillons, rougeole, V. Epstein Barr, varicelle, rubéole…
Transmission f*co-orale (mains sales, eau, aliments) : hépatites A et E, rotavirus, adénovirus, entérovirus…
Transmission sexuelle : VIH, papillomavirus, HSV, VHB, VHD, VHC, CMV, HTLV
Transmission iatrogène (seringue, greffes, explorations invasives…) : HIV, HBV, HCV, virus B19, CMV, EBV…
Transmission mère-enfant : HIV, HBV, CMV, HSV, VZV, Rubéole
Transmission H-H, animal-H par arthropode-vecteur : fièvre jaune, dengue, encéphalite japonaise ou à v. West Nile
Transmission animale-H : par morsure ou à travers des excoriations (rage, virus Ebola, Poxvirus, virus B du singe), par aéros*l (hantavirus, arénavirus)
5. Modes d’excrétion virale
▪ Infestation et multiplication : Attachement - Pénétration – Décapsidation – (Transcription inverse) – Réplication – Transcription - Traduction des ARNm viraux - Assemblage - L*bération des virions néoformés
▪ CI 50 = concentration en antiviral permettant la réduction de 50% de la production virale
1
▪ Buts d’un traitement antiviral : prophylactique, pré-emptif, curatif => en général virostatique et rarement virucide
▪ Stratégies thérapeutiques :
• Monothérapie : virus génétiquement stable ou peu variable, virus à l’origine d’infection aigüe
• Associ*tions thérapeutiques : virus génétiquement très variables qui sont à l’origine d’infection chronique => éviter l’émergence de souches résistantes
▪ Résistances aux antiviraux :
• Quand suspecter une résistance virologique ?
Problèmes de COMPLIANCE
Lorsque la dose prise n’est pas disponible : PHARMACOLOGIE
• Évaluati*n de la résistance aux antiviraux : tests de résistance
Tests phénotypiques : détermination de la CI50 de la souche du patient par rapport à une souche dite « sauvage » Résistance si CI50 souche > 4 x CI50 souche « sauvage »
Tests génotypiques : détermination de la séquence nucléotidique de la souche du patient pour le/les gène(s) impliqués dans l’activité de l’antiviral
• Origine de la résistance : mutations majeures et mineures, délétions
▪ Interféron IFN α :
• Synthèse in vivo en fonction du s*imulus par les lymphocytes B, les monocytes, les fibroblastes
• Intérêt diagnostique : virus dont l’infection est associé* à une production d’IFN dans le sang ou le LCR => virus ourlien, virus de l’herpès simplex, rotavirus, virus grippal, entérovirus, virus de la rougeole, virus de fièvres hémorragiques, virus de l’immunodéficience humaine. Corrélation entre charge virale élevée et taux élevé d’IFN.
• Indications en thérapeutique antivirale : infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) et de l’hépatite C (VHC)
• Principaux effets secondaires de l’IFN α :
Lors de l’administra*ion : syndrome pseudo-grippal, fati*ue
Hématologiques : leucopénie, thrombocytopénie, anémie
Digestifs : anorexie, nausée, diarrhée
Psychiatriques : dépression, anxiété
SNC : céphalées, neuropathies
Peau, phanères : alopécie, hypersudation
Muscles articulations : myalgies, arthralgies
▪ Tétravalent : poliovirus, diphtérie, tétanos, coqueluche + anti-Haemophilus influenzae b (pentavalent)
+ anti-hépatite B (hexavalent)
+ pneumococcique conjugué 13 *alent
2
I P*cornaviridae
Ordre : Picornavirales
*enres : ENTEROVIRUS (divisés en espèces et sérotypes), Hepatovirus (virus de *'hépatite A), Parec*ovirus (ex-echovirus 22 et 23)
Structure des virions : petite taille (20 à 30 nm de diamètre), ARNmc, linéaire* non segmenté, de polarité +, capside icosaédrique, non enveloppés
I.1 Poliovirus (= virus de la poliomyélite)
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I.2 |
Coxsackievirus et Echovirus |
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Épidémiologie |
Coxsackie = ville des USA ; ECHOvirus = Enteric Cytopathic Human Orphan virus Semblable à celle de la poliomyélite |
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Physiopathologie |
Phase alimentaire : multiplication au niveau de la muqueuse pharyngée et de la muqueuse intestinale (↗ IgA) Phase lymphatique : multiplication dans les amygdales et plaques de Peyer (=> ganglions) => production d’Ac Phase virémique : passage dans le sang vers tous les tissus selon le sérotype (SNC, peau, muscles, foie, cœur, œil…) |
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Clinique |
Atteinte SNC |
Poliomyélite |
Poliovirus |
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Manifestations |
Herpangine (vésicule) |
Coxsackievirus A |
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cutanéo-muqueuses |
Syndrome main-pied-bouche Exanthème fébrile Exanthème de Boston |
Coxsackievirus A16 Echovirus, Cox A et B, Polio Echovirus 16 |
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Manifestations musculaires |
Myalgie épidémique Bornholm |
Cox B |
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Atteinte |
cardiaque |
Myocardite et péricardite |
Cox B |
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Attein*e |
respiratoire |
Rhinopharyngite bronchite et pneumonie Bronchiolite |
Echovirus, Cox A et B Entérovirus 68 |
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Atteinte |
hépatique |
Hépatite |
Cox B |
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Manifestations oculaires |
Conjonctivite aiguë hémorragique |
Entérovirus 70, Cox A24 |
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Prophylaxie |
Pas de vaccin |
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I.3 |
Rhinovirus humains |
Rhumes +++, atteintes des voies respiratoires basses => incubation rapide puis éternuement, rhinorrhée, malaise => évolution favorable 2-5 J Pas de vacc*n
3
II Coronaviridae
Ordre : NIDOVIRALES
Sous-famille : CORONAVIRINAE
Genre : alphacoronavirus, bétacoronavirus
Espèces : Middle Est Respiratory Syndrome coronavirus = MERS-CoV, SRAS-coV Structure des virions : ARNmc, de pol*rité +, capside hélicoïdale, enveloppé
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Clinique |
Rhinite, pharyngite, bronchite, bronchiolite, pneumopathie, syndrome respi*atoire aigu sévère |
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Traitement |
Hygiène |
III Orthomyxoviridae
Genres : INFLUENZAVIRUS A, B, C => virus grippaux
Structure des virions (viru* de type A) : 1*0 nm de diamètre, ARNmc, de polarité négative, linéaires, 8 segments, capside hélicoïdale (constituée de la protéine NP impliquée dans la réplication), enveloppe (M1 sur la face interne, M2 formant une sorte de canal, glycoprotéines) Glycoprotéines :
▪ HA : hémagglutinine => agglutine les GR de différentes espèces animales, responsable de l’attachement du virus sur la membrane cytoplasmique des cellules
▪ NA : neuraminidase => rôle dans la libération du virus après bourgeonnement, lyse le mucus bronchique à propriétés antivirales
NS1 et NS2 : protéines non structures => rôle dans la multiplication
4
Propriétés antigéniques :
▪ Constitution antigénique :
• Ag internes de la capside : peu immunogènes => Ac non protecteurs
• Ag de l’*nveloppe :
➢ H (hémagglutinine) : 18 type* (H1 à H18) => Ac protecteurs, neutralisant le pouvoir infectieux
➢ N (neuram*nidase) : 11 types (N1 à N11) => Ac non neutralisants mais limitant l’extension de l’infection
▪ Modifications génétiques et antigéniqu*s :
• Majeures = cassures antigéniques (type A seul) : réassortiment de g*nes entre souches humaines ou animales => émergence de nouveaux sous-types A et absence d’immunité croisée entre 2 sous-types => péremption du vaccin
• M*neures = glissements antigéniques (types A et B) : mutations ponctuelles des gènes codant H et N => émergence de nouveaux variants A et B et immunité croisée partielle entre 2 variants => vaccin encore valide
Multiplication :
1. Adsorption/fixation de l’hémagglutinine sur les récepteurs cellulaires = acide sialique
2. Pénétration par endocytose => formation d’un endosome
3. Fusion entre enveloppe v*rale et membrane de l'endosome, dû à un abaissement du pH entraînant u* changement de conformation de l'hémagglutinine => li*ération des ribonucléoprotéi*es (RNP)
4. Migration des 8 fragments d'ARNv vers le noyau
5. Réplication des différents fra*ments d'ARN par action du complexe polymérase (PB1, PB2, PA)
Brin − => brin + => brin −
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Épidémiologie |
T directe aérienne, saisonnier (automne, hiver), âge (enfants entre 5 et 15 ans = résevoirs de virus), type A = épidémies importantes et pandémies, réseau de surveillance de la grippe mis en place par l’O*S, a*tuellement H3N2 +++, H1N1 + Type A humain et aviaire, type B et C strictement humains |
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Physiopathologie |
Pénétration par inhalation => multiplication dans les cellules de la muqueuse respiratoire ciliée du nez, de la gorge, de la trachée, des bronches => *écrose de l’épithélium cilié et hypersécrétion bronchique => surinfections bactériennes |
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Clinique |
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Grippe vraie = 20% des cas seulement |
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Traitement |
Immunité assurée par des Ac neutralisants (IgA des sécrétions du tractus respiratoire et Ag circulants) mais de durée limitée : 1 an, parfois 18 mois à cause des variations antigéniques |
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Prophylaxie |
Oseltamivir = Tamiflu® |
5
IV Paramyxoviridae
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Sous-famille |
Genre |
Virus |
Facteur de fusion |
Hémagglutinine |
Neuraminidase |
|
Paramyxovirinae |
Respirovirus |
V. para-influenza humain types 1 et 3 |
+ |
+ |
+ |
|
Rubulavirus |
V. para-inf*uenza humain types 2, 4 et 5 V. des oreillons |
+ |
+ |
+ |
|
|
Morbillivirus |
V. de la rougeole |
* |
+ |
- |
|
|
Pneumovirinae |
Pneumovirus |
V. respiratoire syncytial humain A et B = VRS |
+ |
- |
- |
|
Métapneumovirus |
Metapneumovirus humain |
+ |
- |
- |
Structure des virions : taille de 150 à 300 nm, ARNmc, linéaire, monosegmenté, de polarité -, capside hélicoïdale, enveloppe
Spicules (= protéines glycosylées de l’enveloppe) : facteur de fusion (responsable de la formation de syncytium par fusion des cellules, assure la pénétration du virus dans la cellule), HN (activité hémagglutinante et neuraminidasique permettant la fixation du virus)
VIRUS PARAINFLUENZA HUMAINS : 5 types antigéniques (1 à 5), agents pathogènes du tractus respiratoire (rhino-pharyngite, laryngite, bronchite, pneumopathie), fréquents chez le nourrisson et l’enfant, ni antiviral ni vaccination
VIRUS D*S OREILLONS => 1 seul type antigénique, Genre RUBULAVIRUS
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Épidémiologie |
Collectivités scolaires et militaires (enfants malades ou infectés de f*çon inapparente +++), T par la salive et les sécrétions rhinopharyngées, contagiosité de 6 jours avant le début des signes cliniques jusqu’à 10 jours après, immunité durable |
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Pouvoir |
Physiopathologie : pénétration du virus => multiplication dans les cellule* du rhinopharynx et ganglions lymphatiques |
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pathogène |
locaux => virémie => tropisme glandulaire (glandes salivaires, testicules, pancréas, ovaires => excrétion du virus dans la salive et les urines), neurotropisme (méninges) |
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Trai*ement |
Aucun |
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Prophylaxie |
Vaccin à virus vivant atténué (ISC) => CI chez femme enceinte et ID |
V ADENOVIRIDAE
Genres : MASTADENOVIRUS
Structure des virions : ADN bicaténaire, capside icosaédrique, nus
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Épidémiologie |
Transmission : |
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Physiopathologie |
Pénétration par voie aérienne => multiplication dans gorge, voies respiratoi*es, œil, TD => affinité pour les tissus lymphoïdes (adéno = ganglion), l’arbre respiratoire, le TD, l’œil |
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Clinique |
A : infections intestinales asymptomatiques de l’enfant |
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Traitement |
Symptomatique |
6
VI Rhabdoviridae
VIRUS DE LA RAGE
Genres : LYSSAVIRUS
Struct*re des viri*ns : ARNmc, non segmenté, linéaire, de polarité -, capside hélicoïdale (protéine N), enveloppe en forme d’obus (portant des gp G à propriétés hémagglutinantes)
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Épidémiologie |
Transmission : maladie animale (zoonose) |
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Pouvoir |
Physiopathologie : inhibition de diverses structures encéphaliques |
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pathogène |
|
|
Clinique : |
|
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Traitement |
Pas efficace qua*d la rage est déclarée |
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Prophylaxie |
Vaccination préventive de l’Homme : vaccin inactivé en 3 injections SC => chiroptérologues (chauves-souris), services vétérina*res et fourrières, garde-chasse, personnel de laboratoire travaillant sur le virus rabique, personne des abattoirs, voyageurs en zone d’endémie |
7
VII Herpersviridae
Ordre : HERPESVIRALES
Structure des virions : ADN bc, linéaire, capside icosaédrique, tégument épais de structure fibrillaire entre la capside et l’enveloppe, enveloppé, taille = 120 à 200 nm de diamètre
Multiplication intracellulaire :
1. Phase d’initiation de l’infection : adsorption (Rspécifiques), pénétration (fusion enveloppe-mb), décapsidation (enzymes lysosomiales)
2. Phase d’éclipse : synthèse des constitu*nts viraux *ADN viral = rôle de code génétique pour la synthèse des protéines virales et rôle de moule pour sa propre réplication) => inhibition précoce des synthèses cellulaires
3. Phase d’assemblage, *aturation, libération : assemblage des nucléocapsides dans le noyau, acquisition de l’enveloppe par bourgeonnement du feuillet interne de la membrane nucléaire et endoplasmique, lyse de la cellule
8
HHV-8 (gammaherpesvirinae, rhadinovirus: agent du sarcome de Kaposi endémique et chez des personnes ID, associé au lymphome des sér*uses et à la maladie de Castelman multicentrique
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Famille |
Genre |
Espèces |
Taille |
Génome |
Capside |
Enveloppe |
|
étudiées |
(nm) |
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PICORNAVIRIDAE |
Entéro**rus |
Poliovirus |
20-30 |
ARNmc linéaire non segmenté |
Icosaédrique |
Non |
|
Coxsackievirus |
Polarité + |
|||||
|
Echovirus |
||||||
|
TOGAVIRIDAE |
Rubivirus |
R. ru*eolae |
60-70 |
ARNmc linéaire monosegmenté Polarité + |
Icosaédrique |
Oui |
|
RHABDOVIRIDAE |
Lyssavirus |
Rage |
ARNmc linéaire non segmenté Polarité - |
Hélicoïdale |
Oui |
|
|
PARAMYXOVIRIDAE |
Rubulavirus |
Or*illons |
150-300 |
ARNmc linéaire monosegmenté |
Hélicoïdale |
Oui |
|
Morbillivirus |
Rougeole |
Polarité - |
||||
|
Pneumovirus |
VRS |
|||||
|
ORTHOMYXOVIRIDAE |
Influenzavirus A,B,C |
Virus grippaux |
100 |
ARNmc linéaire de 8 segments Polarité - |
Hélicoïdale |
Oui |
|
CORONAVIRIDAE |
alphacoronavirus, |
MERS-CoV |
ARNmc |
Hélicoïdale |
Oui |
|
|
bétacoronavirus |
SRAS-coV |
Polarité + |
||||
|
ADENOVIRIDAE |
Mastadenovirus |
ADNbc |
Icosaédrique |
Non |
||
|
PAPILLOMAVIRIDAE |
Papillomavirus |
55 |
ADNbc circulaire torsadé |
Icosaédrique |
Non |
|
|
HERPESVIRIDAE |
Simplexvirus |
HSV |
120-200 |
ADNbc linéaire |
Icosaédrique |
Oui |
|
Varicellovirus |
HHV-3 = VZV |
|||||
|
Lymphocryptovirus |
HHV-4 = EBV |
|||||
|
Cytomegalovirus |
HHV-5 = CMV |
|||||
|
PARVOVIRIDAE |
Erythrovirus |
Erythrovirus |
ADNmc |
Icosaédrique |
Non |
|
|
B19 |
9
Hépatites virales
I Points communs
▪ Au cours d’une hépatite virale aiguë, les concentrations sanguines en transaminases peuvent être très élevées (x 50N avec ALAT > ASAT) ± cholestase (↗ bilirubine, PAL, GGT), SANS AUCUNE CORRÉLATION AVEC LA GRAVITÉ
▪ HEPATITE FULMINANTE (mortalité > 80%) = nécrose massive du parenchyme hépatique => greffe hépatique dans les 48h
• IHC : ↓ taux sanguin des facteurs de coagulation avec un TP < 50% (IHC) => hospi*alisation (pronostic = dosage FV)
• Apparition d’une encéphalopathie au cours de la phase aiguë (↗ ammoniémie)
▪ Autres altérations hépatiques : stéatose (présence de graisses dans les hépatocytes), fibrose (= tissu cic**riciel fibreux) => blocage flux sanguin hépatique => HT* portale => splénomégalie, ascite, varices œsophagiennes
▪ Virus non cytopathogènes
• Lésions hépatiques dues à la présence du virus dans les hépatocytes => réponse immunologique et inflammatoire de l’hôte responsables de la destruction des hépatocytes infectés par les virus des hépatites (LT et NK)
• Apparition d’un tissu cicatriciel fibreux autour des hépatocytes = fibrose (cf. cours fibrose)
• Cirrhose compensée ou décompensée (cf. cours cirrhose) => CHC
▪ Traitements :
• Immunomodulateur : interféron (pégylé) => renforcer la réponse immunitaire contre le virus
• Antiviraux : contrôler la réplication viral*
• Transplantation hépatique : si cirrhose décompensée ou CHC
▪ Autres agents inflammatoires :
• Substances tox*ques : alcool avec ASAT > ALAT, agents chimiques (CCl4), amanite (aiguë évoluant vers fulminante)
• Médicaments : isoniazide, imipramine, paracétamol
• Auto-anticorps (= hépatite auto-immune)
• Radiations ionisantes
• Autres virus : herpesviridae (=> NFS anormale), entérovirus (Coxsackie)
▪ Suspicion d’hépatite : IgM anti-VHA, IgM anti-VHE, Ag HBs, IgM anti-HBc, Ac *nti-VHC => 5 dosages
II Virus de l’hépatite A (VHA)
Famille des Picornaviridae, Genre Hepato*irus
ARNmc (+) linéaire non segmenté, capside icosaédrique, virus nu, 1 seul Ag (= 1 seul sérotype), petite taille (27 nm)
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Épidémiologie |
Strictement humain, ubiquitaire |
|
Clinique |
Phase pré-ictérique (4-8 J) : début brutal, fièvre, allure pseudo-grippale, urines foncées et selles décolorées (cholestase) Phase ictérique (1-3 sem) : ictère cutanéo-muqueux ± conjonctival, asthénie intense |
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Diagnostic |
IgM= phase aiguë = disparaissent au bout de 11-13 semaines, *gG persiste toute la vie du patient = signe d’immunité après vaccination ou infection naturelle (car Ac protecteurs) |
|
Traitement |
PAS DE TRAITEMENT SPÉCIFIQUE, traitement symptomatique (pas de paracétamol qui est hépatoxotique !!) |
|
Prophylaxie |
Maladie à DO, hygiène +++, vaccin inactivé (Havrix, Vaqta, Avaxim, Twinrix, Tyavax) produisant des IgG injection + 2 e injection 6 à 12 mois + tard *> 10 ans de protection ✓ 1 ère |
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Multiplication |
Phase d’initiation : fixation, pénétration, décapsidation |
10
III Hépatite B
Famille des Hepadnaviridae, Genre Orthohepadnavirus
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Structure |
3 formes possibles : particule de Dane, particule sphérique (Ag HBs non infectieux), filament (empilement des sphères, non infectieuses) |
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Epidémiologie |
Contagiosité +++ (faible dose infectante), T p*r voie pa*entérale (transfusion, toxicom*ne IV), voie sexuell*, mère-enfant (s*rovaccination du nné), intra-familiale (rasoirs, ciseaux, brosse à dent), infections nosocomiales (stérilisation, asepsie) |
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Clinique |
Le + souvent asymptomatique avec asthénie +++ sinon voir VHA |
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Diagnostic |
Ordre d’apparition : |
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AgHbs et AgHbe sont au max en même temps |
11
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IgM anti-Hbc présent dès l’apparition des signes cliniques |
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Traitement |
Analogues nucléo(s/t)idiques :
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Prophylaxie |
DO, mesures d*hygiène, dépistage des donneurs de sang porteurs chroniques, préservatif +++, gants, Ac anti-HBs Vaccination (Engérix B, HB-VAX PRO, Twinrix, Infanrix hexa, fendrix) => polémique car affections démyélinisantes (ex : SEP) |
|
Multiplication |
Fixation => pénétration, décapsidation => formation d’un ADN circulaire complet => transcription du brin négatif par ARN polymérase cellulai*e => traduction dans le cytoplasme en protéine de capside, d’enveloppe, ADN polymérase => formation de la capside dans le cytoplasme e* encapsidation du prégénome => rétrotranscription par la polymérase virale de l’ARN prégénomique en un brin d’*DN négatif => destruction de l’ARN prégénomique grâce à la RNase de la polymérase virale puis début synthèse d’un 2 e brin d’ADN complémentaire positif => cheminement des protéines d’enveloppe vers le réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi => bourgeonnement et acquisition de l’enveloppe => arrêt synthèse du brin complémentaire Physiopathologie : ▪ Lésions hépatiques : processus d’immunité cellulaire avec implication des LT et NK ▪ Lésions extra-hép*tiques : éruption, urt*caire, polyarthrite, glomérulonéphrite dues à la formation de complexes immuns circulants |
12
IV Hépatite C
Famille des Flav*viridae, Genre Hepacivirus
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Structure |
ARNmc linéaire non segmenté, de polarité +, capside icosaédrique formée de protéine C, enveloppe (gp E1 et E2) Id = pas d’Ac |
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Epidémiologie |
Transmis dans les mêmes conditions que le VHB |
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Clinique |
Forme chronique + fréquente : risq*e élevé d’évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatique (fibrose et nécrose) PAS DE FORME FULMINANTE |
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Diagnostic |
Transaminases en dent de scie |
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Traitement |
Critères de choix thérapeutique : génotype, naïf et**u pré-traité, cirrhose ou non |
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Prophylaxie |
Mesures d’hygiène, préservatif, dépistage, recherche des Ac *nti-VHC et de l’ARN du VHC dans le sang des donneurs de sang, organe, tissus, cellules |
|
Multiplication |
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|
Phase d’initiation : fixation (1), pénétration (2), libération de la capside dans le cytoplasme (3), décapsidation (4) |
13
V Hépatite D
Genre Deltavirus
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Structure |
ARNmc circulaire de polarité -, Ag delta ou Ag HD, enveloppe :Ag HBs (L, M, S) |
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Epidémiologie |
Sujets porteurs de l’Ag HBs et infectés par le VHD Transmis dans les mêmes conditions que le VHB Amérique latine, Afrique, pourtour méditerranéen |
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Clinique |
Virus défectif : incapable de se répliquer sans *e VHB (qui lui prête son enveloppe : Ag HBs) |
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Diagnostic |
Recherche uniquement si marqueurs VHB dans 3 circonstances : |
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Traitement |
Principalement IFN pégylé pendant 1 an associé parfois au traitement du VHB |
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Prophylaxie |
Liée à la prévention du portage chronique du VHB |
VI Hépatite E
Familles des Hepeviridae, Genre Hepevirus
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Structure |
ARNmc de polarité +, capside icosaédrique, virus nu, 4 génotypes |
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Epidémiologie |
Réservoir humain et animal, transmission féco-orale, foie ou viande peu cuite d’animaux infectés Sud de la France, Corse, Asie, Afrique du Nord, Mexique |
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Clinique |
Évolution favorable |
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Diagnostic |
Indirect : IgM et IgG anti-VHE => ne persiste pas toute la vie => plusieurs infestations plus tard et même avec IgG car non protecteurs |
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Traitement |
RIBAVIRINE (uniquement en cas d’hépatite chronique chez l’ID) |
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Prophylaxie |
Hygiène : qualité de l’*au, élimination des déchets, lavage des mains, cuisson prolongée des aliments à risque Vaccin chinois : HECOLIN® mais aucun en France |
On ne parle d’hépatites que si les transaminases sont augmentées sinon on parle d’infection par le virus de l’hépatite B. Avant de faire les transaminases on regarde IgM
Ac anti-Hbs + => AgHbs + Ac anti-Hbc
On traite qd les transaminases sont élevées
14
Virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
Rétroviridae
Épidémiologie
Caractères
virologiques
Physiopathologie Pouvoir pathogène
Clinique
SIDA (Syndro*e d’ImmunoDéficience Acquise), AIDS (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome), LAV (Lymphadenopathy AIDS Virus), HIV (Human Immunodeficiency Virus), ARC (AIDS Related Complex)
Apparition dans les années 1980 => trithérapies en 1996
34 millions de cas dans le monde (≈ 150 000 en France), réservoir strictement humain
Mode de contamination : sex*elle (sperme, sécrétions vaginales), sanguine (transfusion, échange de seringue chez les toxicomanes IV), mère-enfant (in utero surtout au dernier T et accouchement par échange de sang, allaitement)
Plus la charge virale est élevée chez le sujet source, plus le risque de tra*smission augmente
2 types antigéniques : VIH-1 ubiquitaire et VIH-2 (surtout en Afrique de l’Ouest) => structure génomiques et cycle réplicatif semblables mais répl*cation et mode de diffusion différents (l’infection par le VIH-2 est de meilleur pronostic avec une incubation + longue, une + faible transmissibilité et un taux de progression vers le stade SIDA + faible)
Structure des virions : enveloppé, icosaédrique, ARN monocaténaire diploïde de polarité +
Détruit par la chaleur (56°C, 30 min), l’hypochlorite de sodium (0,2% en 5 min, 0,1% en 60 min), éthanol (20% en 10 min, 70% en 1 min), résistant au froid/rayons UV/rayons X/rayons γ
S*uches virales à tropisme M = souches macrophages tropiques = virus R5 (CCRS comme co-récepteur pour pénétrer dans la cellule) => infe*tent préférentiellement les cellules présentatrices de l’Ag comme les monocytes/macro*hages, m*is aussi les lymphocytes => peu répliqués et peu cytopathogènes (observées le + svt lors de la primo-infection et chez des patients asymptomatiques)
Souches virales à tropisme T = souches lymphotropiques = virus X4 (CXCR4 comme co-récepteur pour pénétrer dans la cellule) => infectent les LT => en généralement hautement réplicatives et effet cytopathogène marqué (isolées chez des patients symptomatiques et biologiquement au stade SIDA)
Souches virales à double tropisme
Infection des cellules exprimant le CD4 (réc*pteur de la gp120) : Lymphocytes T4 auxiliaires (ou helpers), monocytes/macrophages, cellules dendritiques, cellules de Langherans et cellules de la *icroglie cérébrale
→ Lyse directe, cytotoxicité par les LT8 cytotoxiques, apoptose, anergie cellulaire…
Variabilité du virus par mutations ponctuelles (faible fidélité de la transcriptase inverse = ADN polymérase sans capacité de relecture) => échappement au SI et aux TT
Réservoir du virus dans l’organisme = CD4 mémoires présents dans les organes lymphoïdes (ganglions +++) => réservoir non atteint par les antirétroviraux = éradication impossib*e du virus
Incubation ≈ 3 semaines
Primo-infection (dure 4 à 6 semaine*) :
- Réplication virale intense (virémie élevée et colonisation des ganglions lymphatiques et autres organes) avant la mise en place d’une réponse immune
- Symptomatique dans 50 à *0% des cas,
- Signes cliniques non spécifiques : fièvre, fatigue, céphalées, adénopathies, pharyngite, my*lgie, NV, diarrhées…
- Signes biologiques parfois associés : syndrome mononucléosique, thrombopénie, leucopénie, ↗ transaminases Phase chronique ou de latence (durée variable pouvant aller jusqu’à 12 ans) :
- Contrôle de la réplication virale par le SI (*ultiplication constante dans cellules cibles avec peu ou pas de signes)
- Classiquement asymptomatique
- Syndrome de lymphadénopathie généralisée persistant (↗ CV, ↓ SI) ou autres manifestations d’ID modérée Phase SIDA (taux de passage 30-60% au bout de 10 ans en l’absence de TT) : si ø blocage multiplication virale => ↓ LT
- Forme mineure : AEG (fièvres, diarrhées, amaigrissement ), manifestations cutanées ou muqueuses (DS, muguet,
herpès, zona, leucoplasie chevelue), signes hématologiques (↓ LT4, thrombopénie, leucopénie)
- Forme maje*re :
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Organes |
Manifestations |
Agents infectieux |
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Poumons |
Toux prolongée, fièvre, dyspnée |
Pneumocystose, CMV, HSV, Mycobactéries, H. *nfluenzae, Pn*umocoque, Cryptococcose |
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Tube digestif |
Candidose buccale ou œsophagienne (difficultés à se nourrir) |
Candida |
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Ulcération* buccales |
HSV |
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Cerveau |
Méningites, encéphalites, paralysies, troubles de la vue, manifestations psychiques anormales |
Toxoplasmose, HSV, CMV, V*rus JC, Mycobactéries, Cryptococcose, Candida |
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Peau |
Herpès cutané Candidose |
HSV, CMV Candida |
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Œil |
Réti*ite |
CMV |
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État général |
Amaigrissement, asthénie, affaiblissement accompa*nent toutes ces infections |
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✓ Cancers dus aux virus oncogènes :
➢ Sarcome de Kaposi (35%, réactivation HHV-8) : tumeurs cutanées (nodules marrons ou violacés de taille variable), lésions dige*tives (bouche, estomac, intestin) et viscérales (cœur, poumon)
➢ Lymphomes non Hodgkiniens (activation dérégulée d’EBV) : SNC, MO, TD
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Évolution chez le nouveau-né : |
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Diagnostic |
Test rapide d’orientation diagnostic = autotest : détection d’Ac anti-VIH-1 et VIH-2 (> 3 mois après le dernier risque = |
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biologique |
séroconversion !) => se laver les mains, prendre la 2 e goutte (au bout du doigt, sur le côté), 3 clics/résistances, traînée rose en moins d’1 min (sinon ré-enfoncer fort), attendre 15 min avant de lire le résultat (ne pas lire au-delà de 20 min) => si test positif, le confirmer par un test de confirmation (prescrit par un médecin) |
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Traitement |
Principes du TT : |
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Prophylaxie |
Déclaration obligatoire et anonyme, centres de dépistage anonymes et gratuits dans tous les départements Absence de vaccin |
*Azidothymidine (AZT) = Zidovudine (alternative = névirapine, + facile d’utilisation car 1 prise quotidienne et profil favorable de toxicité)
Suspicion infection : pharmacie (autotest VIH : > 3 mois après le contage présumé et aucun à risque depuis), CeGIDD (Centre Gratuit d’Information de Dépistage et de Diagnostic), test ELISA combiné dans un laboratoire d’analyse (> 3 semaines après le contage présumé et aucun à risque depuis), médecin traitant pour prescription d’un dépistage VIH, association de patients (autotest)
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STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE : TRITHÉRAPIES
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2 INTI |
INNTI |
Nom commercial |
Nb cp/Nb prises |
Commentaires |
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Ténofovir TDF |
Rilpivirine |
EVIPLÉRA®, |
1/1 |
Au cours d’un repas |
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Emtricitabine |
ODEFSEY® |
Association à un IPP CI (possible 2h avant ou 6h après) Uniquement si CV < 5 log copies/ml |
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Ténofovir TDF Emtricitabine |
Efavirenz |
ATRIPLA® |
1/1 |
Au coucher |
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2 INTI |
INI |
Nom commercial |
Nb cp/Nb prises |
Commentaires |
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Ténofovir TDF Emtricitabine |
Dolutégravir |
2/1 |
Précaution si Cl créatinine < 80 ml/min (surveillance) |
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Abacavir |
Dolutégravir |
TRIUMEQ® |
1/1 |
Uniquement si HLA-B*5701 négatif |
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Lamivudine |
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Ténofovir TAF |
Elvitégravir |
STRIBILD® |
1/1 |
Ne pas associ*r aux antiacides antitopiques contenant du Mg |
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Emtricitabine |
GENVOYA® |
Interactions médicamenteuses avec le cobicistat |
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Ténofovir TDF Emtricitabine |
Raltégravir |
3/2 |
Précaution si Cl créatinine < 80 ml/min (surveillance) |
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2 INTI |
IP/r |
Nom commercial |
Nb cp/Nb prises |
Commentaires |
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Ténofovir TDF Emtricitabine |
Darunavir/r |
3/1 |
Intérêt particulier : ID profonde, CV élevée, nécessité d’entreprendre un TT rapidement, grossesse |
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▪ Si on est amené à diminuer la posologie d’une d*s molécules, on va devoir di*socier les médicaments.
▪ ATRIPLA® n’est plus le TT de 1 ère intention car EI neurosensoriels (rêves anormaux, vertiges, sensation ébrieuse, céphalées, anxiété, difficultés d’attention et de concentration avec baisse des performances professionnelles, dépression et idées suicidaires) de l’Efavirenz => évaluati*n neuropsychiatrique systématique des patients traités par Efavirenz
▪ TRUVADA® = Ténofovir TDF (IN(t)TI) + Emtricitabine (INTI)
▪ Choix du 1 er
TT selon : CV, tolérance, facilité de prise en fonction des conditions et du rythme de vie du patient, interactions
médicamenteuses attendues avec d’éventuels autres TT concomitants, co-m*rbidités **V, rénale, hépatique, conduites addictives, troubles psychiatriques, t*berculose…), test de résistance génotypique pré-thérapeutique, recherche de l’allèle HLA-B*5701, coût du TT
▪ Initiation d’un TT antirétroviral chez l’adulte asymptomatique : réduction des comorbidités associées à l’infection par le VIH, bénéfices immunologiques, réduction du risque de transmission du VIH
Remarque : si le niveau de LT4 est > 500/mm 3 et stable, *’introduction du TT ARV peut être différée en cas de non-adhésion immédiate du patient au projet thérapeutique
Remarque : si l’observance à un TT adéquat est de 100%, il n’y a pas de rai*on que le virus mute http://www.hiv-druginteractions.org/
▪ Modalités de prescription et de dispensation des antirétroviraux :
• Prescription initiale hospitalière (*IH) annuelle (public ou privé) : initiation, modification, au moins 1 fois/an
• Renouvellement possible par tout médecin au cours de 11 mois suivants
• Dispensation sur présentation d’une ordonnance hospitalière ou d’une o*donnance de renouvellement accompagnée de la dernière ordonnance hospitalière datant de moins d’1 an. Une dispensation par la pharmacie hospitalière reste toujours possible.
▪ Effets indésirables des antirétroviraux :
• Troubles digestifs : NV (tous les ARV), diarrhées (IP), ballonnements abdominaux (IP), pancréatites
➢ Eviter les automédications (ex : charbon +++), bonne hygiène alimentaire, éviter IPP avec ATV/r
• Perturbations hépatiques : névirapine +++, stavudine, didanosine, efavirenz, atazanavi*
* Effets dermatologiques : allergie => névirapine, *favirenz +++
• Effets *ématologiques (zidovudine +++) : anémie, neutropénies
• Troubles neurosensoriels (efavirenz +++) : troubles du sommeil, cauchemars, vertiges, troubles de l’équilibre, dépressions
➢ Prendre au coucher le soir, adapter la poso si surdosage, faire attention à l’alcool et aux médicaments du SNC
• Dysfonction mitochondriale : acido*e lactique, hépatite, pancréatite, neuropathie périphérique
• Anomalies métaboliques : syndrome lipodystrophique
Hypertrophie adipeuse essentiellement tronculaire : régime, exercice physique, modif TT, chirurgie
Lipoatrophie située le + svt en périphérie : régime sans effet, modif TT, interventions réparatrices
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PROPHYLAXIE PRÉ-E*POSITION OU PrEP
▪ Recommandation :
• Hommes et personnes trans qui ont de* relations sexuelles avec des hommes et qui ont au moins un des critères suivants : rapports sexuels anaux sans préservatif avec au moins 2 partenaires sexuels différents dans les 6 derniers mois, épisode d’IST *ans les 12 derniers mois, plusieurs recours au TPE (= TT Post Exposition) dans *es 12 derniers mois, usage de drogue* lors des rapports sexuels
• Personnes en situation de vulnérabilité : travailleurs du sexe, personnes originaires de région à fo*te prévalence (Afrique subsaharienne, Guyane…) et leurs partenaires, usagers de drogues par vo*e IV, personnes ayant plusieurs partenaires sexuels
Remarque : la PrEP n’est pas recommandée pour le partenaire séronégatif sauf exception. En e*fet, les experts VIH estiment que le TT du partenaire séropositif est suffisant pour empêcher une contamination (attention, pour cela le TT doit être p*is correctement et la CV doit être indétectable depuis plusieurs mois) => cette stratégie, qui a fait ses preuves depuis de nombreuses années, est appelée TasP (Treatment as Prevention)
▪ Truvada® (emtricitabine + ténofovir) CI en cas de :
• Séropositivité au VIH ou sérologie VIH inconnue (car r*sque d’apparition de résistance)
• Présence de signes ou sympt*mes d’infection aiguë par le VIH (symptômes proches d’une grippe, ganglions…)
• Clairance créatinine < 50 ml/min
• Allaitement
• < 18 ans
Remarque : le schéma d’administration non continu est CI en cas d’infection au VHB
▪ Prescription : PI* de moins d’1 an ou prescription d’un médecin exerçant dans un centre gratuit d’information, de dépistage et de diagnostic et renouvellement par tout médecin
• Rapports anaux : la protection optimale est obtenue après 7 jrs de prise quotidienne
• Rapports vaginaux : la protection optimale est obtenue après 21 jrs de prise quotidienne
• PrEP en discontinue :
2h min à 24h max avant le 1 er rapport sexuel : 2 cps de Truvada®
24h (± 2h) après la 1 ère prise : 1 cp de Truvada*
24h (± 2h) après la 2 e prise : 1 cp de Truvada®
Si rapport sexuel entre la prise * et la prise 3, prendre 1 cp de Truvada® 24h (± 2h) après la 3 e prise (car toujours respecter 2 prises après le dernier rapport !)
Si la personne reprend une activité sexuelle et qu’elle a pris son dernier cp il y a 6 jrs ou moins, elle ne doit prendre qu’1 cp
Attention : la prise d’un cp isolé (schéma ininterrompu) ne compte pas dans la mesure du délai entre 2 séquences complètes
▪ Risque infime d’être contaminé (réduction du risque de contracter le VIH de 86% car mauvaise observance, sinon 100%)
▪ Effets indésirables : nausées, diarrhées (en particulier dans les 1 ers jours de prise), altération de la fonction rén*le, altération de la densité
TRAITEMENT POST-EXPOSITION OU TPE
▪ D’autant + efficac* qu’il est commencé tôt : si possible dans les 4h suivant l’exposition au risque, et de préférence avant 24h et au maximum dans les 48h (rappeler que cela réduit fortement le risque mais que celui-ci n’est pas nul + s’exclure du don de sang avant résultat)
▪ Exemples : lors d’un AES (Accident d’Exposition au Sang) => sérologie VIH chez le patient « source » à l’aide d’un TROD
▪ TT sur 28 jrs :
• Evipléra® (1 er choix : Ténofovir DF + emtricitabine + rilpivirine) pdt un repas (au vu de la différence de prix on privilégiera TDF + emtricitabine associé à de la Rilpivirine) (alternative = Stribild®)
• Si grossesse : ténofovir + emtricitabine + darunavir/r* Prezista®/Norvir® => surveillance rénale car précaution si Cl < 80 ml/min, interactions médicamenteuses avec le ritona*ir). 1 ère semaine : 800/100 mg 3/1 ; dernier T : 600/100 mg x2 3/2
• Si IR : remplacer TDF/Emtricitabine par zidovudine/lamivudine
• Discuter : Lévornorgestrel dans les 72h, IST
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I Virus de la grippe
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AMANTADINE |
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Structure |
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Polycyclique => lipophilie +++ ; sel soluble dans l’eau => forme administrable par VO |
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Mode |
Antiviral : empêche la séparation nucléocapside-enveloppe (fixation, décapsidation) => utilisé en prévention pendant 8-10 |
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d’action |
jrs chez les s*jets à risque non vaccinés dans le cadre d’épidémie de grippe (> 65 ans, diabète, ID, maladies CV…) (effet |
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Utilisation |
curatif très modeste, non démontré) |
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Effets |
Passage de la BHE : insomnies, céphalées à doses élevées (=> plutôt dans le cadre du TT antiparkinsonien) |
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indésirables |
Tératogène => CI absolue grossesse |
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INHIBITEURS DE LA NEURAMINIDASE (« -MIVIR ») |
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Rappels sur la neuraminidase |
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Neuraminidase = enzyme de surface permettant le détachement du virion => coupe la liaison O-ose en position 2 entre la cellule infectée et le virion (donc entre le récepteur à l’acide sialique et l’hémagglutinine) |
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ZANAMIVIR |
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Structure |
Analogue de l’état de transition : déplacement de la dl en 2-3, groupement guanidine qui va interagir avec Glu-COO - (=> ↗ affinité !), molécule sous forme de zwitterion (neutre avec une charge « - » et une cha*ge « + ») |
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Administration et PK |
Inhalation buccale (poudre pulvérisée) Pas par VO car biodisponibilité très faible |
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Indications |
TT curatif (5 jrs) chez les adultes et enfants de > 5 ans non vaccinés => ↓ symptômes et durée |
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Efficacité |
Peut éventuellement être employé à titre préventif, mais moins souvent car EI importants (bronchospasmes rares => |
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Effets |
danger chez les patients asthmatiqu*s ou souffrant de BPCO qui interviennent quelques minutes *près inhalation => |
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indésirables |
prévenir les malades pour qu’ils aient à disposition un bronchodilatateur à action rapide lors du traitem*nt) |
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OSELTAMIVIR |
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Structure |
Analogue de l’état de transition : prodrogue, conservation de la dl en 1,2 mais sans l’oxygène (molécule bcp + stable !), éther de pentyle ramifié en 5 à la place du glycérol (pas beaucoup d’incidence sur les i*teractions), ajout c*mme pour |
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le Zanamivir d’un groupement protonable et chargé + au pH physiologique (ici NH ) pour interagir avec COO - , zwitterion 2 |
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Administration et PK |
Utilisable par VO sous forme de sel de phosphate (↗ solubilité, biodisponibilité de 80%) |
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Indicati*ns |
Préventif (dès l’âge de 1 an) ou curatif (même chez les nnés) |
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Effets |
Beaucoup moins d’EI que le Zanamivir : essentiellement des céphalées, voire *es NV |
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indésirables |
Pour ces deux molécules, dans les cas urgents on pourra faire une administration par perfusion. |
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Urgence : administration IV
II Virus herpétiques
Famille des Herpesviridae : HSV, VZV, EBV, CMV, HHV
II.1 Analogues de nucléosides utilisés uniquement par voie locale
▪ Uniquement par voie locale sur des tissus à multiplication rapide (cornée, peau) car toxicité générale trop importante (peu spécifiques de la polymé*ase virale => agissent aussi sur la polymé*ase humaine)
▪ Relation structure-activité (RSA) :
• Base pyrimidique modifiée en position 5 => ajout d’un groupement halogéné (F 3 ou I) => action inhibitrice sur la polymérase
• Sucre = désoxyribose car virus à ADN (= Acide Désoxyribonucléique)
▪ Indications :
• TRIFLURIDINE : en collyre dans la conjonctivite herpétique, durée d*utilisation limitée à 3 semaines maximum (toxicité)
• IBACITABINE : en gel dans le TT de l’herpès labial, durée maximum de 15 jours (toxicité).
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II.2 Analogues de nucléosides/nucléotides utilisés également par voie générale |
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ANALOGUES DE LA CYTIDINE |
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CIDOFOVIR |
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et 3 O) et non phosphate => permet à la molécule de |
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Structure : cytosine + sucre ouvert + phosphanate (P lié à un CH 2 |
des |
cellules |
hôtes => |
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Mécanisme d’action : inhibe l’ADN polymérase ADN dépend*nte
Emplois : actif par VO, TT des rétinites à CMV chez des patients adultes atteints du SIDA quand tous les autres TT ont été inefficaces et à condition que le patient ne soit pas IR (+ active que les molécules précédentes MAIS toxique +++ car pas spécifique des cellules virales !).
Effets indésirables : toxicité hématologique, cutanée, alo*écie, asthénie importante, problèmes gastro-intestinaux, problèmes rénaux (lié au groupement phosphonate => instaurer une hydratation intensive et une surveil*ance rénale pendant le traitement et au moins une semaine après).
BRINCIDOFOVIR
Prodrogue du Cidofovir : ↗ lipophilie => ↗ distribution tissulaire, ↓ distribution plasmatique (=> ↓ toxicité).
A*ALOGUES DE LA GUANOSINE (« -CICLOVIR ») = analogues de base puriq*e
Guanine : base monovalente faible (= pas protonée au pH physiologique) mais donc dosage possible par un AF (HClO 4 dans *cOH) ACICLOVIR/GANCICLOVIR : solubles dans l’eau (fonctions OH) => problème pour VO (faible biodisponibilité car pas asse* lipophile) => prodrogues par estérification du OH en bout de chaîne avec un AA naturel = Valine (présence d’un C*) = VALACICLOVIR ET VALGANCICLOVIR (uniquement par VO car nécessitent les estérases intestinales et hépatiques) + lipophile que l’Aciclovir/Ganciclovir via la Valine => administration sous forme de sel (chlorhydrate)
Mécanisme : triphosphorylation (la 1 ère phosphorylation se fait par une kinase du virus alors que les 2 ème et 3 ème *hosphorylations se font par une kinase de la cellule hôte => sélectivité : l’aciclovir ne va s’act*ver que s’il y a une kinase virale, donc il n’agira p*s sur les cellules saines => cependant, il existe des vi*us qui présentent une kinase mutée qui n’activent donc pas ces molécules anti-virales puis inhibition de l’ADN polymérase
Indications :
- Voie cutanée : herpès labial
- Voie orale : prévention HSV chez les ID, infection virale ophtalmique sévère, en prévention de complications ou récidives oculaires lors d’infection herpétique (12h max après le début de l’infection), herpès génital réccurent (> 6 fois/an), prévention des douleurs associées au Zona, TT VZV chez les adultes * 50 ans
- Voie IV : infections grave à HSV ou VZV, méningo-encéphalites
Remarque : Valganciclovir + actif que Valaciclovir, utilisé principalement pour son activité su* les CMV mais EI très importants => hématologiques (leuco/neutropénies, thrombocytopénies), troubles cutanés, troubles neuropsychiques (trouble de l’attention, convulsion), inhibition de la spermatogenèse (= stérilité provisoire), effets mutagènes, effets tératogènes (contraception obligatoire pendant 90 jours chez la femme sous Valganciclovir o* chez la femme d’un patient traité au Valganciclovir), troubles digestifs + important
Effets indésirables : irruptions cutanées, troubles digestifs (nausées, vomissements), tératogène => CI chez la femme enceinte Famciclovir = p*odrogue du Penciclovir (qui a été retiré du marché car moins actif que sa prodrogue) => possède une chaîne avec 2 fonctions alcool qui sont estérifiées et qui vont subir une hydrolysation en 2 étapes par 2 estérases (intestin puis foie) puis xanthine oxydase
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II.3 Autre dérivé = foscarnet sodique
▪ Mécanisme : inhibe la polymérase ADN dépendante par fixation non compétitive, sélective et réversible dans son site actif, non pas en tant qu’analogue nucléotidique mai* en tant qu’analogue du pyrophosphate => ester phosphorique remplacé par ester carboxylique => molécule trichargée/trisodique (Remarque : aucune phosphorylation nécessaire => intéressant pour les virus qui ont une kinase mutée)
▪ Indication : antiviral large spectre => HSV, CMV, VZV, EBV, VIH, VHB => utilisé en milieu hospitalier par IV dans un cathéter dans les infections disséminées à CMV chez des patients atteint du SIDA ou qui ont reçu des greffes de CSH mais ég*lement lors d’une infection oculaire importante ou encore lors d’une encéphalite + lors de résistances aux autres TT
▪ Effets indésirables : atteinte rénale irréversible => contrôle de la fonction rénale +++
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III Virus des hépatites
III.1 Virus de l’hépatite B (VHB)
Cible : polymérase = transcriptase inverse (similaire à celle du VIH) (A*N et ARN dépendante lors de la 1 ère étape puis seulement ADN dépendante lors de la 2 ème étape)
III.1.1 Molécules anciennes
Lamivudine (cf. VIH) : analogue nucléosidique de la série L, métabolite actif triphosphorylé retrouvé en qté importante dans l’hépatocyte Ténofovir (cf. VIH) : prodrogue, bonne activité sur polymérase, utilisation en monothérapie possible
Adéfovir (pas en 1 èr* intention) : ester au lieu d’un carbamate, hydrolyse + lente grâce au groupement tertiobutyle
III.1.2 Molécules récentes
Entécavir : analogue de la guanosine mais présence d’un carbosucre (la double liaison C=CH 2 augmente la lipophilie), + stable qu’un analogue nucléosidique classique, action spécifique sur la polymérase du VHB sous forme de triP, peu de résistance (agit sur les virus résistants à la lamivudine), risque tératogène (contraception lors du TT !), interaction avec les CYP450
Telbivudine : série L, action spécifique sur le VHB
III.2 Virus de l’hépatite C (VHC*
III.2.1 Analogue nucléosidi*ue : RIBAVIRINE
▪ Structure : analogue de guanine
ouverte
▪ Mécanisme d’action : peu connu
▪ Effets indésirables (pb : + on s’éloigne de la structure des analogues + les EI sont importants) : risque suicidaire, dépression sévère,
tératogène (pour la femme, test de grossesse tous les mois avec contraception jusqu’à 4 mois après traitement ; pour l’hom*e,
attendre 7 mois après le traitement avant de concevoir), risque d’anémie hémolyti*ue
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III.2.2 Inhibiteurs de la sérine protéase NS3/4A (anti-NS3/4A) : « -prévir »
▪ Objectif = ↗ nucléophilie du OH et/ou l’électrophilie du C attaqué
Bocéprévir
Siméprévir (sodique)
Structure : groupements encombrants (entourés en noir) pour inhiber l’hydrolyse + α-cétoamide ≈ pseudopeptide linéaire
Structure : cyclopropyle (classique, retrouvé fréquemment dans les inhibiteurs d’enzymes)
Actif sous forme de sel sodique, formé avec le sulfamide.
Activité sur le génotype 4 +++
Effets indésirables : hématologiques, cutanés (liés aux sulfamides)
III.2.3 Inhibiteurs de l’ARN polymérase – ARN dépendante NS5B (anti-NS5B) : « -buvir »
▪ Sofosbuvir : prodrogue phosphoramidate amidate, F (bioisostère de H) ralentit la métabolisation (par les estérases hépatiques), phosphorylation par des kinases, action spécifi*ue sur NS5B => effet terminateur de chaîne par encombre*ent stérique (= pas d’élongation possible), utilisé dans l’hépatite C chronique en association avec la ribavirine, coût +++ (500€ le cp : 1/jr pdt 3 mois => 56 000€), non indiqué si patient à un stade avancé, sans alternative, ou en attente de greffe hépatique…
▪ Dasabuvir : inhibiteur non nucléotidique sélectif de la NS5B pour pallier à la fragilité des analogues nucléosidiques, uracile alkylé à l’azote en position 1, benzène à la place du sucre, fonction sulfamide, 20 € le cp à 2/jr (plus ra*sonnable), molécule + stable, pas assez de recul pour les EI, utilisation en association
24
III.2.4 Inhibiteurs du complexe NS5A (anti-NS5A) : « -asvir »
▪ Structures : complexes, les groupements entourés sont des bras qui vont interagir avec NS5A, symétrie
▪ Daclatasvir : EI peu importants (nausées, céphalées)
▪ Lédipasvir : cycle propyl => activité + importante, ½ vie augmentée, coût +++ (1cp/j à 500 € le cp)
IV Virus de l’immunodéficience humaine
IV.1 Inhibiteurs d’entrée = antagoniste non compétitif du récep*eur ccr5 = Maraviroc
▪ RSA : pipéridine pontée permet rigidification de la molécule
▪ Mécanisme : bloque l’accès de la gp120 au co-récepteur CCR5 => pas de fusion des membranes = pas d’entrée du virus
➢ Détermination préalable du tropisme de la souche virale pour le co-récepteur CCR5 (efficace uniquement sur les souches R5)
➢ Pas d’activité démontrée sur VIH-2
▪ Indication : chez les patients en échec thérapeutique, déjà lourdement traités
➢ Posologie : 150 (si associé à des inhibiteurs enzyma*iques) *u 600 (si associé à des inducteurs enzymatiques) mg x 2/j
▪ Effets indésirabl*s : classiques, interactions avec de nombreux médicaments par activation des CYP 450.
25
IV.2 Inhibiteurs de fusion = Enfuvirtide
▪ RSA : peptide de 36 AA (semblable au substrat naturel : on retrouve certains AA de l’ectodomaine de la gp41) => hydrolysé par les peptidases => pas d’administration par VO mais voie SC
▪ Mécanisme : fixation dans la poche hydrophobe de la gp41 (= glycoprotéine transmembranaire de l’enveloppe virale) => pas de modification conformationnelle => pas de fusion des membranes
➢ Efficace uniquement sur VIH-1
▪ Indication : patients polymédiqués en échec thérapeutique
➢ Posologie : 90 mg x 2/j SC (car l’hydrolyse se fait quand même en SC)
▪ Effets indésirables : réactions au point d’injection (98%), myalgies, pneumonies, in*omnies, céphalées
IV.3 Inhibiteu*s non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
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1 ère génération |
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NÉVIRAPINE |
EFAVIRENZ |
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Structure : noyau diazépinone (avec fonction lactame = amide cyclique) + 2 pyridines (dipyridino-diazépinone) + isopropyl sur le cycle central (fréquemment retrouvé chez des inhibiteurs d’enzymes) ction sur le VIH 1 résistant aux inhibi*eurs nucléosidiques. |
Structure : en forme de V, benzoxazin-2-one, carbamate au lieu d’un lactame, isopropyle |
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2 ème génération = DIARYLPYRIMIDINES (DAPY) |
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ETRAVIRINE |
RILPIVIRINE |
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Structure : pyrimidine liée aux 2 aryles, 2 Me sur le noyau aromatique fréquemment rencontrés chez les inhibiteurs (encombrement stérique) Posologie : 200 mg x 2/j ou 400 mg x 1/j |
Structure : quasi semblable à l’Etravirine, vinylogue de nitrile Posologie : au cours d’un repas |
||
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2 ème génération : gain important d’activité grâce à la flexibilité apportée par les liaisons de type NH ou O. En effet, les premières molécules |
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sont rigides et, sachant que les poches hydrophobes peuvent être sujettes à de* mutations, dès qu’une mutation entrainera un changemen* d’encombrement stérique, l’inhibiteur de 1 ère génération rigide ne pourra plus se fixer dans le site actif de l’enzyme. Si la molécule est plus flexible, elle pourra alors faire une petite torsion aux niveaux des liaisons et s’adapter à la mutation en interagissant toujours avec la poche |
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▪ Mécanisme : liaison dans une poche hydrophobe de la TI (pas dans le site catalytique de la TI car pas de structure de type nucléotide) => modification conformationnelle de la TI => effet inhibiteur allostérique direct de la TI (inhibiteur non compétitif)
➢ Pas de métabolisation
➢ Efficaces uniquement sur VIH-1 car la conformation de la rétro-transcriptase du VIH-2 est différente
➢ Problème : apparition rapide de mutations au niveau de la poche hydrophobe à l’origine de résistances
▪ Indication : action sur le VIH-1 résistant aux inhibiteurs nucléosidiques
IV.4 inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
▪ Mécanisme : analogues de structure des nucléo(s)(t)ides ayant un effet terminateur de chaîne => inhibition TI
ZIDOVUDINE (ou AZT = *zidothymidine) (Rétrovir®)
Zidovudine
Structure : azide (N 3 : -N=N + =N - => toxicité +++) sous forme de sel NaN 3 (azoture de sodium)
Propriétés physicochimiques : soluble dans l’eau, base pyrimidique = base très faible (pas utilisé pour le dosage), dosage HPLC + UV, C chiraux => α D
PK : administration par VO avec bonne résorption (60-70%), bonne diffusion même dans le LCR, élimination rénale,
½ vie courte d’1h donc impose des prises répétées (toutes les 4h), triphosphorylation par des kinases de la cellule hôte (≠ virus herpétiques), mais sélectivité d’act*on au niveau des cellules infectées car pas de tra*scriptase inverse dans l*s cellules humaines (il y aurait éventuellement le problème des polymérases mais l’AZT a une affinité 100 fois + élevée pour la TI que pour la polymérase humaine)
Indication : encore utilisée mais beaucoup moins qu’avant (résistances +++ dues aux mutations de la TI, 1 prise toutes les 4h peu pratique), toujours en association (Trizivir® : Lamivudine + Abacavir + Zidovudine), chez la FE séropositive au cours du 2 e T et au cours de l’accouchement pour éviter la transmission et TT du nné Posologie : 300 *g x 2/j
Effets indésirables (fréquents *t graves) : hématotoxicité (anémie importante => transfusions), acidose lactique, myalgies, insomnie, toxicité mitochondriale (métabolites), lipoatrophie, adaptation de poso en cas d’IR => intolérables pour un TT pris à vie (d’autant plus intolérable si polychimiothérapie car effets cumulés !) Interactions médicamenteuses : morphine/codéi*e, paracétamol, BZD, fibrates
▪ Didanosine (retirée du marché) : élimination du N 3 toxique (moins d’effets hématologiques) mais risque de pancréatite aiguë mortelle
➢ Prise : 400 mg (> 60 kg) ou 250 mg (< 60 kg), à j*un, adaptation poso en cas d’IR
▪ Stavudine (retirée du marché) : neuropathie périphérique dans 20% des cas.
▪ LAMIVUDINE (150 mg x 2/j ou 300 mg x 1/j )/EMTRICITABINE (200 mg x 1/j)
• RSA : série L => molécule bien reconnue par la TI virale et beaucoup moins par la polymérase cellulaire => ↗ activité et
• Indications : utilisées en association, surtout sur les souches résistantes à l’AZT.
• Adaptation de poso en cas d’IR, tenir compte d*une éventuelle co-infection par le VHB
ABACAVIR (Ziagen®)
Abacavir
RSA : prodrogue lipophile (cyclopropyle) => bonne absorption par VO, diffuse dans le LCR
Indication : en association, c’est une molécule de 1 ère i*tention => efficace chez des patients en échec thérapeutique Posologie * 300 mg x 2/j ou 600 mg x 1/j
Effets indésirables (important) : cutanés, gastr*-intestinaux, maladie respiratoire => par*iculièrement importants chez des patients avec une mutation de l’allèle HLA-B
Interactions médicamenteuses : moins nombreuses
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TENOFOVIR Disoproxil |
TENOFOVIR Alafénamide (fumarate) |
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Structure commune : base classique (adénine) + sucre ouvert + phosphonate |
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Prodrogue => estérases hépatique et *lasmatique |
Prodr*gue => capthepsine A (lysosomes) |
IV.5 Inhibiteurs d’inté*rase (INI) (« -gravir »)
▪ Mécanisme général de l’intégrase : nécessité de métaux divalents (Mg 2+ +++)
▪ Mécanisme des inhibiteurs : inhibition du transfert de brin par chélation des 2 cations nécessaires à la réaction => processus spécifique du VIH = pas d’inter*ction avec le métabolisme humain = pas d’EI liés à cela
➢ Efficace uniquement sur VIH-1
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RALTEGRAVIR (Isentress®) |
ELVITEGRAVIR |
DOLUTEGRAVIR (Tivicay®) |
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Actif sur des virus résistants aux autres antiviraux Apparition rapide de mutations et de résistances Diffuse bien dans le LCR |
Intérêt : 1 prise par jour, continue à être actif sur des virus résistants au Raltégravir |
Interactions : ne pas associer aux anti- acides topiques du Mg comme le Gaviscon®, Maalox® et à utiliser avec prudence en cas de co-administration avec inducteurs de l’UGT1A => ex : ↗ metformine => surveillance glycémie) => bonne tolérance |
Remarque : toutes ces molécules ont à une distance équivalente le noyau benzénique fluoré.
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IV.6 Inh*biteurs de protéase IP (« -navir »)
▪ Protéase du VIH (identiques chez VIH-1 ou 2) = protéase à acides aspartiques (2 Asp), impliqués dans la coupure de liaisons peptidiques particulières entre les AA suivants : Phe-Pro ou Tyr-Pro. N’existe presque pas ailleurs => inhibition très spécifique du VIH (↓ toxicité)
▪ Mécanisme : peptidomimétiques (= analogues de l’état de transition) avec interactions voisines de celles de l’état de transition mais pas de coupure de la liaison => i*hibition compétitiv* et irréversible de la protéase => Ø formation protéines matures
▪ RSA général : remplacement de l’amide par un hydroxyéthylamine (OH-C-C-N), respect de la chiralité du C*, pseudo-peptides (moins facilement dégradables que les peptides), lipophilie assez importante et PM pas trop élevé afin de pouvoir passer la barrière intestinale pour avoir une VO (car le TT sont à vie, donc moins contraignant)
▪ Saquinavir : isoquinoléine saturée + tertiobutyle (entouré) => encombrement stérique => pas de coupure
▪ Amprénavir (et *a prodrogue, le Fosamprénavir, estérifiée en R = phosp*ate => permet la formation de s*ls de Ca => métabolisation intestinale) : carbamate (moins facilement hydrolysable) à la place de la liaison + sulfamide avec un groupement aromatique et un NH 2 (=> EI cutanés de nature allergique similaires à ceux des sulfamides => arrêt de TT)
▪ Darunavir : ressemble à l’Amprénavir (carbamate et sulfamide) mais avec un cycle supplémentaire à gauche
▪ Atazanavir : tertiobutyle = encombrement stérique ; sulfamide remplacé par un acylhydrazine encombré.
➢ Disparition des problèmes de dyslipidémie, mais risque d’ictère non négligeable.
▪ Indinavir : rétro*mide (CONH => NHCO) => liaison non reconnue par les enzymes
▪ Ritonavir : système benzyle-chaîne-benzyle, chaîne + longue que le Lopinavir => occupation + i*portante de la poche hydrophobe
➢ Potentialisat*ur : pas u*e activité extraordinaire, mais très utilisé car bon inhibiteur des CYP P450 (CYP 3A4 +++) => utilisé en association à faible dose avec d’autres inhibiteurs de protéase afin de réduire leur métabolisme
➢ Retrouvé dans le TT de l’hépatite C
➢ Interac*ion avec les IP*
▪ Lopinavir : système benzyle-chaîne-benzyle, partie de droite quasi identique à Ritonavir (superposable)
▪ *nhibiteurs non peptidiques de la protéase du VIH :
• Objectifs : pallier aux inconvénients des inhibiteurs peptidiques (peu hydrosolubles avec un log P très élevé, résistances rapides, trop affins pour les CYP P4*0)
• Tipranavir : groupement sulfamide avec à la place du NH 2 (responsable des EI cutanés), un CF 3 (= trifluorométhyle) + cycle pyranone (pyrane = hété*ocycle oxygéné hexagonal) => utilisé sous forme de sel disodique (H du NH du sulfamide légèrement acide et H du OH acide aussi car base conjuguée stabilisée par conjugaison)
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• Activité : meilleure affinité pour la protéase (1000 fois + active que les autres) mais interagit avec les CYP puisque métabolisation par les CYP 3A4 => souvent utilisée en même temps que le Ritonavir. Apparition de résistances plus lente que pour les autres
• Utilisation : en co-traitement chez des patients ayant des résistances
• Effets indésirables : ri*que d’hémorragie intracrânienne
▪ Prise : au cours d’un repas
▪ Effets indésirables communs : dyslipidémie, hyperglycémie, li*odystrophie, troubles digestifs, interactions (CYP 3A4, UGTA1)
Utilisé chez la FE
Recommandé en initiation de TT
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