▪ 2 types de virus :

• Virus enveloppés : enveloppe = élément de fragilisation => transmission par contact direct ou rapproché entre individus

• Virus nus : conservation longue de leur pouvoir infectieux dans les eaux usées, eaux de surface, rivières, boues => T possible par voie féco-orale => résistants à l'éther et aux solvants des lipides, résistant bien dans le milieu extérieur

▪ Relations hôte – virus :

• Facteurs individuels

 Etat immunitaire du sujet, âge

 Présence de récepteurs viraux opérationnels, de facteurs génétiques

 Infection par d'autres virus

• Tropismes cellulaire et tissulaire du *irus = aptitude d’un virus à infecter les cellules ou certaines cellules d’un tissu ou d’un organe, déterminé par les interactions entre les molécules de la surface virale et les récepteurs cellulaires, lors de la pénétration du virus dans la cellule cible (ex : VIH = gp120-CD4 sur LT CDA+ et monocytes avec co-récepteurs CXCR4 et CCR5)

▪ Déroulement d’une infection virale :

 Transmission respiratoire ou salivaire : grippe, oreillons, rougeole, V. Epstein Barr, varicelle, rubéole…

 Transmission f*co-orale (mains sales, eau, aliments) : hépatites A et E, rotavirus, adénovirus, entérovirus…

 Transmission sexuelle : VIH, papillomavirus, HSV, VHB, VHD, VHC, CMV, HTLV

 Transmission iatrogène (seringue, greffes, explorations invasives…) : HIV, HBV, HCV, virus B19, CMV, EBV…

 Transmission mère-enfant : HIV, HBV, CMV, HSV, VZV, Rubéole

 Transmission H-H, animal-H par arthropode-vecteur : fièvre jaune, dengue, encéphalite japonaise ou à v. West Nile

 Transmission animale-H : par morsure ou à travers des excoriations (rage, virus Ebola, Poxvirus, virus B du singe), par aéros*l (hantavirus, arénavirus)

5. Modes d’excrétion virale

▪ Infestation et multiplication : Attachement - Pénétration – Décapsidation – (Transcription inverse) – Réplication – Transcription - Traduction des ARNm viraux - Assemblage - L*bération des virions néoformés

▪ CI ₅₀ = concentration en antiviral permettant la réduction de 50% de la production virale

▪ Buts d’un traitement antiviral : prophylactique, pré-emptif, curatif => en général virostatique et rarement virucide

▪ Stratégies thérapeutiques :

• Monothérapie : virus génétiquement stable ou peu variable, virus à l’origine d’infection aigüe

• Associ*tions thérapeutiques : virus génétiquement très variables qui sont à l’origine d’infection chronique => éviter l’émergence de souches résistantes

▪ Résistances aux antiviraux :

• Quand suspecter une résistance virologique ?

 Problèmes de COMPLIANCE

 Lorsque la dose prise n’est pas disponible : PHARMACOLOGIE

• Évaluati*n de la résistance aux antiviraux : tests de résistance

 Tests phénotypiques : détermination de la CI50 de la souche du patient par rapport à une souche dite « sauvage » Résistance si CI50 souche > 4 x CI50 souche « sauvage »

 Tests génotypiques : détermination de la séquence nucléotidique de la souche du patient pour le/les gène(s) impliqués dans l’activité de l’antiviral

• Origine de la résistance : mutations majeures et mineures, délétions

▪ Interféron IFN α :

• Synthèse in vivo en fonction du s*imulus par les lymphocytes B, les monocytes, les fibroblastes

• Intérêt diagnostique : virus dont l’infection est associé* à une production d’IFN dans le sang ou le LCR => virus ourlien, virus de l’herpès simplex, rotavirus, virus grippal, entérovirus, virus de la rougeole, virus de fièvres hémorragiques, virus de l’immunodéficience humaine. Corrélation entre charge virale élevée et taux élevé d’IFN.

• Indications en thérapeutique antivirale : infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) et de l’hépatite C (VHC)

• Principaux effets secondaires de l’IFN α :

 Lors de l’administra*ion : syndrome pseudo-grippal, fati*ue

 Hématologiques : leucopénie, thrombocytopénie, anémie

 Digestifs : anorexie, nausée, diarrhée

 Psychiatriques : dépression, anxiété

 SNC : céphalées, neuropathies

 Peau, phanères : alopécie, hypersudation

 Muscles articulations : myalgies, arthralgies

▪ Tétravalent : poliovirus, diphtérie, tétanos, coqueluche + anti-Haemophilus influenzae b (pentavalent)
+ anti-hépatite B (hexavalent)
+ pneumococcique conjugué 13 *alent

▪ HA : hémagglutinine => agglutine les GR de différentes espèces animales, responsable de l’attachement du virus sur la membrane cytoplasmique des cellules

▪ NA : neuraminidase => rôle dans la libération du virus après bourgeonnement, lyse le mucus bronchique à propriétés antivirales

▪ Constitution antigénique :

• Ag internes de la capside : peu immunogènes => Ac non protecteurs

• Ag de l’*nveloppe :

➢ H (hémagglutinine) : 18 type* (H1 à H18) => Ac protecteurs, neutralisant le pouvoir infectieux

➢ N (neuram*nidase) : 11 types (N1 à N11) => Ac non neutralisants mais limitant l’extension de l’infection

▪ Modifications génétiques et antigéniqu*s :

• Majeures = cassures antigéniques (type A seul) : réassortiment de g*nes entre souches humaines ou animales => émergence de nouveaux sous-types A et absence d’immunité croisée entre 2 sous-types => péremption du vaccin

• M*neures = glissements antigéniques (types A et B) : mutations ponctuelles des gènes codant H et N => émergence de nouveaux variants A et B et immunité croisée partielle entre 2 variants => vaccin encore valide

1. Adsorption/fixation de l’hémagglutinine sur les récepteurs cellulaires = acide sialique

2. Pénétration par endocytose => formation d’un endosome

3. Fusion entre enveloppe v*rale et membrane de l'endosome, dû à un abaissement du pH entraînant u* changement de conformation de l'hémagglutinine => li*ération des ribonucléoprotéi*es (RNP)

4. Migration des 8 fragments d'ARNv vers le noyau

5. Réplication des différents fra*ments d'ARN par action du complexe polymérase (PB1, PB2, PA)

 Brin − => brin + => brin −

1. Phase d’initiation de l’infection : adsorption (Rspécifiques), pénétration (fusion enveloppe-mb), décapsidation (enzymes lysosomiales)

2. Phase d’éclipse : synthèse des constitu*nts viraux *ADN viral = rôle de code génétique pour la synthèse des protéines virales et rôle de moule pour sa propre réplication) => inhibition précoce des synthèses cellulaires

3. Phase d’assemblage, *aturation, libération : assemblage des nucléocapsides dans le noyau, acquisition de l’enveloppe par bourgeonnement du feuillet interne de la membrane nucléaire et endoplasmique, lyse de la cellule

▪ Au cours d’une hépatite virale aiguë, les concentrations sanguines en transaminases peuvent être très élevées (x 50N avec ALAT > ASAT) ± cholestase (↗ bilirubine, PAL, GGT), SANS AUCUNE CORRÉLATION AVEC LA GRAVITÉ

▪ HEPATITE FULMINANTE (mortalité > 80%) = nécrose massive du parenchyme hépatique => greffe hépatique dans les 48h

• IHC : ↓ taux sanguin des facteurs de coagulation avec un TP < 50% (IHC) => hospi*alisation (pronostic = dosage FV)

• Apparition d’une encéphalopathie au cours de la phase aiguë (↗ ammoniémie)

▪ Autres altérations hépatiques : stéatose (présence de graisses dans les hépatocytes), fibrose (= tissu cic**riciel fibreux) => blocage flux sanguin hépatique => HT* portale => splénomégalie, ascite, varices œsophagiennes

▪ Virus non cytopathogènes

• Lésions hépatiques dues à la présence du virus dans les hépatocytes => réponse immunologique et inflammatoire de l’hôte responsables de la destruction des hépatocytes infectés par les virus des hépatites (LT et NK)

• Apparition d’un tissu cicatriciel fibreux autour des hépatocytes = fibrose (cf. cours fibrose)

• Cirrhose compensée ou décompensée (cf. cours cirrhose) => CHC

▪ Traitements :

• Immunomodulateur : interféron (pégylé) => renforcer la réponse immunitaire contre le virus

• Antiviraux : contrôler la réplication viral*

• Transplantation hépatique : si cirrhose décompensée ou CHC

▪ Autres agents inflammatoires :

• Substances tox*ques : alcool avec ASAT > ALAT, agents chimiques (CCl4), amanite (aiguë évoluant vers fulminante)

• Médicaments : isoniazide, imipramine, paracétamol

• Auto-anticorps (= hépatite auto-immune)

• Radiations ionisantes

• Autres virus : herpesviridae (=> NFS anormale), entérovirus (Coxsackie)

▪ Suspicion d’hépatite : IgM anti-VHA, IgM anti-VHE, Ag HBs, IgM anti-HBc, Ac *nti-VHC => 5 dosages

▪ Si on est amené à diminuer la posologie d’une d*s molécules, on va devoir di*socier les médicaments.

▪ ATRIPLA® n’est plus le TT de 1 ^ère intention car EI neurosensoriels (rêves anormaux, vertiges, sensation ébrieuse, céphalées, anxiété, difficultés d’attention et de concentration avec baisse des performances professionnelles, dépression et idées suicidaires) de l’Efavirenz => évaluati*n neuropsychiatrique systématique des patients traités par Efavirenz

▪ TRUVADA® = Ténofovir TDF (IN(t)TI) + Emtricitabine (INTI)

▪ Choix du 1 ^er

▪ Initiation d’un TT antirétroviral chez l’adulte asymptomatique : réduction des comorbidités associées à l’infection par le VIH, bénéfices immunologiques, réduction du risque de transmission du VIH

▪ Modalités de prescription et de dispensation des antirétroviraux :

• Prescription initiale hospitalière (*IH) annuelle (public ou privé) : initiation, modification, au moins 1 fois/an

• Renouvellement possible par tout médecin au cours de 11 mois suivants

• Dispensation sur présentation d’une ordonnance hospitalière ou d’une o*donnance de renouvellement accompagnée de la dernière ordonnance hospitalière datant de moins d’1 an. Une dispensation par la pharmacie hospitalière reste toujours possible.

▪ Effets indésirables des antirétroviraux :

• Troubles digestifs : NV (tous les ARV), diarrhées (IP), ballonnements abdominaux (IP), pancréatites

➢ Eviter les automédications (ex : charbon +++), bonne hygiène alimentaire, éviter IPP avec ATV/r

• Perturbations hépatiques : névirapine +++, stavudine, didanosine, efavirenz, atazanavi*

* Effets dermatologiques : allergie => névirapine, *favirenz +++

• Effets *ématologiques (zidovudine +++) : anémie, neutropénies

• Troubles neurosensoriels (efavirenz +++) : troubles du sommeil, cauchemars, vertiges, troubles de l’équilibre, dépressions

➢ Prendre au coucher le soir, adapter la poso si surdosage, faire attention à l’alcool et aux médicaments du SNC

• Dysfonction mitochondriale : acido*e lactique, hépatite, pancréatite, neuropathie périphérique

• Anomalies métaboliques : syndrome lipodystrophique

 Hypertrophie adipeuse essentiellement tronculaire : régime, exercice physique, modif TT, chirurgie

 Lipoatrophie située le + svt en périphérie : régime sans effet, modif TT, interventions réparatrices

▪ Recommandation :

• Hommes et personnes trans qui ont de* relations sexuelles avec des hommes et qui ont au moins un des critères suivants : rapports sexuels anaux sans préservatif avec au moins 2 partenaires sexuels différents dans les 6 derniers mois, épisode d’IST *ans les 12 derniers mois, plusieurs recours au TPE (= TT Post Exposition) dans *es 12 derniers mois, usage de drogue* lors des rapports sexuels

• Personnes en situation de vulnérabilité : travailleurs du sexe, personnes originaires de région à fo*te prévalence (Afrique subsaharienne, Guyane…) et leurs partenaires, usagers de drogues par vo*e IV, personnes ayant plusieurs partenaires sexuels

▪ Truvada® (emtricitabine + ténofovir) CI en cas de :

• Séropositivité au VIH ou sérologie VIH inconnue (car r*sque d’apparition de résistance)

• Présence de signes ou sympt*mes d’infection aiguë par le VIH (symptômes proches d’une grippe, ganglions…)

• Clairance créatinine < 50 ml/min

• Allaitement

• < 18 ans

▪ Prescription : PI* de moins d’1 an ou prescription d’un médecin exerçant dans un centre gratuit d’information, de dépistage et de diagnostic et renouvellement par tout médecin

• Rapports anaux : la protection optimale est obtenue après 7 jrs de prise quotidienne

• Rapports vaginaux : la protection optimale est obtenue après 21 jrs de prise quotidienne

• PrEP en discontinue :

 2h min à 24h max avant le 1 ^er rapport sexuel : 2 cps de Truvada®

 24h (± 2h) après la 1 ^ère prise : 1 cp de Truvada*

 24h (± 2h) après la 2 ^e prise : 1 cp de Truvada®

 Si rapport sexuel entre la prise * et la prise 3, prendre 1 cp de Truvada® 24h (± 2h) après la 3 ^e prise (car toujours respecter 2 prises après le dernier rapport !)

 Si la personne reprend une activité sexuelle et qu’elle a pris son dernier cp il y a 6 jrs ou moins, elle ne doit prendre qu’1 cp

 Attention : la prise d’un cp isolé (schéma ininterrompu) ne compte pas dans la mesure du délai entre 2 séquences complètes

▪ Risque infime d’être contaminé (réduction du risque de contracter le VIH de 86% car mauvaise observance, sinon 100%)

▪ Effets indésirables : nausées, diarrhées (en particulier dans les 1 ^ers jours de prise), altération de la fonction rén*le, altération de la densité

▪ D’autant + efficac* qu’il est commencé tôt : si possible dans les 4h suivant l’exposition au risque, et de préférence avant 24h et au maximum dans les 48h (rappeler que cela réduit fortement le risque mais que celui-ci n’est pas nul + s’exclure du don de sang avant résultat)

▪ Exemples : lors d’un AES (Accident d’Exposition au Sang) => sérologie VIH chez le patient « source » à l’aide d’un TROD

▪ TT sur 28 jrs :

• Evipléra® (1 ^er choix : Ténofovir DF + emtricitabine + rilpivirine) pdt un repas (au vu de la différence de prix on privilégiera TDF + emtricitabine associé à de la Rilpivirine) (alternative = Stribild®)

• Si grossesse : ténofovir + emtricitabine + darunavir/r* Prezista®/Norvir® => surveillance rénale car précaution si Cl < 80 ml/min, interactions médicamenteuses avec le ritona*ir). 1 ^ère semaine : 800/100 mg 3/1 ; dernier T : 600/100 mg x2 3/2

• Si IR : remplacer TDF/Emtricitabine par zidovudine/lamivudine

• Discuter : Lévornorgestrel dans les 72h, IST

▪ Uniquement par voie locale sur des tissus à multiplication rapide (cornée, peau) car toxicité générale trop importante (peu spécifiques de la polymé*ase virale => agissent aussi sur la polymé*ase humaine)

▪ Relation structure-activité (RSA) :

• Base pyrimidique modifiée en position 5 => ajout d’un groupement halogéné (F ₃ ou I) => action inhibitrice sur la polymérase

• Sucre = désoxyribose car virus à ADN (= Acide Désoxyribonucléique)

▪ Indications :

• TRIFLURIDINE : en collyre dans la conjonctivite herpétique, durée d*utilisation limitée à 3 semaines maximum (toxicité)

• IBACITABINE : en gel dans le TT de l’herpès labial, durée maximum de 15 jours (toxicité).

▪ Mécanisme : inhibe la polymérase ADN dépendante par fixation non compétitive, sélective et réversible dans son site actif, non pas en tant qu’analogue nucléotidique mai* en tant qu’analogue du pyrophosphate => ester phosphorique remplacé par ester carboxylique => molécule trichargée/trisodique (Remarque : aucune phosphorylation nécessaire => intéressant pour les virus qui ont une kinase mutée)

▪ Indication : antiviral large spectre => HSV, CMV, VZV, EBV, VIH, VHB => utilisé en milieu hospitalier par IV dans un cathéter dans les infections disséminées à CMV chez des patients atteint du SIDA ou qui ont reçu des greffes de CSH mais ég*lement lors d’une infection oculaire importante ou encore lors d’une encéphalite + lors de résistances aux autres TT

▪ Effets indésirables : atteinte rénale irréversible => contrôle de la fonction rénale +++

▪ Structure : analogue de guanine

▪ Mécanisme d’action : peu connu

▪ Effets indésirables (pb : + on s’éloigne de la structure des analogues + les EI sont importants) : risque suicidaire, dépression sévère,

▪ Objectif = ↗ nucléophilie du OH et/ou l’électrophilie du C attaqué

▪ Sofosbuvir : prodrogue phosphoramidate amidate, F (bioisostère de H) ralentit la métabolisation (par les estérases hépatiques), phosphorylation par des kinases, action spécifi*ue sur NS5B => effet terminateur de chaîne par encombre*ent stérique (= pas d’élongation possible), utilisé dans l’hépatite C chronique en association avec la ribavirine, coût +++ (500€ le cp : 1/jr pdt 3 mois => 56 000€), non indiqué si patient à un stade avancé, sans alternative, ou en attente de greffe hépatique…

▪ Dasabuvir : inhibiteur non nucléotidique sélectif de la NS5B pour pallier à la fragilité des analogues nucléosidiques, uracile alkylé à l’azote en position 1, benzène à la place du sucre, fonction sulfamide, 20 € le cp à 2/jr (plus ra*sonnable), molécule + stable, pas assez de recul pour les EI, utilisation en association

▪ Structures : complexes, les groupements entourés sont des bras qui vont interagir avec NS5A, symétrie

▪ Daclatasvir : EI peu importants (nausées, céphalées)

▪ Lédipasvir : cycle propyl => activité + importante, ½ vie augmentée, coût +++ (1cp/j à 500 € le cp)

▪ RSA : pipéridine pontée permet rigidification de la molécule

▪ Mécanisme : bloque l’accès de la gp120 au co-récepteur CCR5 => pas de fusion des membranes = pas d’entrée du virus

➢ Détermination préalable du tropisme de la souche virale pour le co-récepteur CCR5 (efficace uniquement sur les souches R5)

➢ Pas d’activité démontrée sur VIH-2

▪ Indication : chez les patients en échec thérapeutique, déjà lourdement traités

➢ Posologie : 150 (si associé à des inhibiteurs enzyma*iques) *u 600 (si associé à des inducteurs enzymatiques) mg x 2/j

▪ Effets indésirabl*s : classiques, interactions avec de nombreux médicaments par activation des CYP 450.

▪ RSA : peptide de 36 AA (semblable au substrat naturel : on retrouve certains AA de l’ectodomaine de la gp41) => hydrolysé par les peptidases => pas d’administration par VO mais voie SC

▪ Mécanisme : fixation dans la poche hydrophobe de la gp41 (= glycoprotéine transmembranaire de l’enveloppe virale) => pas de modification conformationnelle => pas de fusion des membranes

➢ Efficace uniquement sur VIH-1

▪ Indication : patients polymédiqués en échec thérapeutique

➢ Posologie : 90 mg x 2/j SC (car l’hydrolyse se fait quand même en SC)

▪ Effets indésirables : réactions au point d’injection (98%), myalgies, pneumonies, in*omnies, céphalées

▪ Mécanisme : liaison dans une poche hydrophobe de la TI (pas dans le site catalytique de la TI car pas de structure de type nucléotide) => modification conformationnelle de la TI => effet inhibiteur allostérique direct de la TI (inhibiteur non compétitif)

➢ Pas de métabolisation

➢ Efficaces uniquement sur VIH-1 car la conformation de la rétro-transcriptase du VIH-2 est différente

➢ Problème : apparition rapide de mutations au niveau de la poche hydrophobe à l’origine de résistances

▪ Indication : action sur le VIH-1 résistant aux inhibiteurs nucléosidiques

▪ Mécanisme : analogues de structure des nucléo(s)(t)ides ayant un effet terminateur de chaîne => inhibition TI

▪ Didanosine (retirée du marché) : élimination du N ₃ toxique (moins d’effets hématologiques) mais risque de pancréatite aiguë mortelle

➢ Prise : 400 mg (> 60 kg) ou 250 mg (< 60 kg), à j*un, adaptation poso en cas d’IR

▪ Stavudine (retirée du marché) : neuropathie périphérique dans 20% des cas.

▪ LAMIVUDINE (150 mg x 2/j ou 300 mg x 1/j )/EMTRICITABINE (200 mg x 1/j)

• RSA : série L => molécule bien reconnue par la TI virale et beaucoup moins par la polymérase cellulaire => ↗ activité et

• Indications : utilisées en association, surtout sur les souches résistantes à l’AZT.

• Adaptation de poso en cas d’IR, tenir compte d*une éventuelle co-infection par le VHB

▪ Mécanisme général de l’intégrase : nécessité de métaux divalents (Mg ²⁺ +++)

▪ Mécanisme des inhibiteurs : inhibition du transfert de brin par chélation des 2 cations nécessaires à la réaction => processus spécifique du VIH = pas d’inter*ction avec le métabolisme humain = pas d’EI liés à cela

➢ Efficace uniquement sur VIH-1

▪ Protéase du VIH (identiques chez VIH-1 ou 2) = protéase à acides aspartiques (2 Asp), impliqués dans la coupure de liaisons peptidiques particulières entre les AA suivants : Phe-Pro ou Tyr-Pro. N’existe presque pas ailleurs => inhibition très spécifique du VIH (↓ toxicité)

▪ Mécanisme : peptidomimétiques (= analogues de l’état de transition) avec interactions voisines de celles de l’état de transition mais pas de coupure de la liaison => i*hibition compétitiv* et irréversible de la protéase => Ø formation protéines matures

▪ RSA général : remplacement de l’amide par un hydroxyéthylamine (OH-C-C-N), respect de la chiralité du C*, pseudo-peptides (moins facilement dégradables que les peptides), lipophilie assez importante et PM pas trop élevé afin de pouvoir passer la barrière intestinale pour avoir une VO (car le TT sont à vie, donc moins contraignant)

▪ Saquinavir : isoquinoléine saturée + tertiobutyle (entouré) => encombrement stérique => pas de coupure

▪ Amprénavir (et *a prodrogue, le Fosamprénavir, estérifiée en R = phosp*ate => permet la formation de s*ls de Ca => métabolisation intestinale) : carbamate (moins facilement hydrolysable) à la place de la liaison + sulfamide avec un groupement aromatique et un NH ₂ (=> EI cutanés de nature allergique similaires à ceux des sulfamides => arrêt de TT)